บทบาทของฟีโรโมนต่อการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาทในสมองส่วนออลแฟกตอรีบัลบ์และฮิปโปแคมปัส

การรับสัมผัสทางเคมี (chemosensation) เป็นกระบวนการตรวจจับโมเลกุลเคมีจากสิ่งแวดล้อมภายนอกร่างกายซึ่งมีความสำคัญต่อการอยู่รอดของสิ่งมีชีวิตทั้งหลาย ระบบการรับสัมผัสทางเคมี ได้แก่ การรับสัมผัสกลิ่น (smell) และการรับสัมผัสรส (taste) ซึ่งต้องทำหน้าที่รับข้อมูลจากโมเลกุลเคมีมากมายที่มนุษย์เราสัมผัสในชีวิตประจำวัน ระบบการรับสัมผัสกลิ่นอาจแบ่งออกเป็น 2 ระบบหลัก คือ main olfactory system ซึ่งรับผิดชอบการตรวจจับกลิ่นทั่วไป และ vomeronasal system หรืออาจเรียกว่า accessory olfactory system ซึ่งหน้าที่หลักส่วนหนึ่งเชื่อว่าใช้สำหรับตรวจจับ “ฟีโรโมน” ความสนใจเรื่องการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาทในสมองมนุษย์ (adult neurogenesis) เป็นหนทางหนึ่งที่ช่วยไขความลับการทำงานของระบบการรับสัมผัสกลิ่นซึ่งสัมพันธ์กับความจำที่เกี่ยวข้องกับกลิ่น (olfactory memory) นักวิทยาศาสตร์เห็นพ้องต้องกันว่าบริเวณที่มีคุณสมบัติในการผลิตเซลล์ประสาทใหม่ (neurogenic regions) ได้แก่ subventricular zone ของโพรงสมองด้านข้างส่วนหน้าซึ่งผลิตเซลล์ประสาทให้กับออลแฟกตอรีบัลบ์ในระบบประสาทรับกลิ่น และบริเวณ subgranular zone ในส่วนเดนเตตไจรัสของสมองส่วนฮิปโปแคมปัสซึ่งเป็นศูนย์กลางด้านความจำและการเรียนรู้ของสมอง ในบทความนี้ให้จึงความสนใจเฉพาะฟีโรโมนและผลต่อกระบวนการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองบริเวณดังกล่าว

ฟีโรโมนคืออะไร?

คำว่า ฟีโรโมน (pheromone) นั้นเกิดจากการรวมกันขอคำในภาษากรีก “pherein” ที่แปลว่า to carry และ “hormon” ที่แปลว่า to excite โดยกลุ่มนักวิจัยยุคแรก คือ Karlson และ Luscher ได้คิดค้นคำนี้ในปี ค.ศ. 1959 และอาจเรียกฟีโรโมนว่า ecto-hormones กล่าวคือ เป็นสารเคมีที่หลั่งออกจากร่างกายแล้วไปมีผลต่อพฤติกรรมของสิ่งมีชีวิตชนิด (สปีชีส์) เดียวกัน เช่น ฟีโรโมนที่มดหลั่งออกมาไม่ได้มีผลต่อพฤติกรรมของมนุษย์ และฟีโรโมนที่มนุษย์เราผลิตขึ้นก็มีผลต่อมนุษย์เราด้วยกันเองเท่านั้น เป็นต้น เมื่อโมเลกุลของฟีโรโมนถูกหลั่งออกจากร่างกายทั้งจากระบวนการของร่างกายเราเองและปฏิกิริยาชีวเคมีของแบคทีเรียที่อาศัยอยู่บริเวณนั้น เช่น จากบริเวณรักแร้ สารคัดหลั่งที่อวัยวะเพศ น้ำปัสสาวะ และผิวหนังทั่วไป เป็นต้น เดินทางผ่านตัวกลางในอากาศ เมื่อจับกับตัวรับซึ่งคาดว่าเป็นตัวรับชนิดที่เรียกว่า vomeronasal receptors ที่จมูกแล้วจึงส่งสัญญานข้อมูลไปยัง olfactory bulb และประมวลผลขั้นสูงยังสมองส่วนต่างๆ ต่อไป

ความจำที่เกี่ยวข้องกับกลิ่น

ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม สารที่ให้กลิ่น (odorant) ที่ถูกสูดดมผ่านเข้าไปยังจมูกซึ่งไปจับกับตัวรับที่จำเพาะบนเยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์ประสาทรับกลิ่น (olfactory receptor neuron) ที่อยู่บนเยื่อ olfactory epithelium เมื่อเซลล์ประสาทดังกล่าวถูกกระตุ้นจึงส่งสัญญาณประสาทออกไปทางแอกซอนที่มัดเป็นเส้นประสาท olfactory nerve เข้าสู่ออลแฟกตอรีบัลบ์ โดยแอกซอนดังกล่าวเกิดการขดกันไปมาเป็นโครงสร้างที่เรียกว่า glomulerus ซึ่งจะเกิดไซแนปส์กับเดนไดรต์ของเซลล์ประสาทที่ชื่อว่า เซลล์ไมทรัล (mitral cell) และเซลล์อื่นๆ

ต่อจากนั้นเซลล์ไมทรัลจะส่งข้อมูลผ่านแอกซอนไปเกิดไซแนปส์กับเซลล์ประสาทในส่วน piriform cortex ซึ่งเกี่ยวข้องกับการระบุกลิ่น amygdale ซึ่งเกี่ยวข้องกับอารมณ์ การประทะสังสรรค์ทางสังคมและการตระหนักรู้ถึงสัตว์ใรสปีชีส์เดียวกัน และ entorhinal cortex ซึ่งเป็นโครงสร้างที่เชื่อมต่อกับสมองส่วนฮิปโปแคมปัสที่ทำหน้าที่เกี่ยวข้องความจำและการเรียนรู้ การรับสัมผัสกลิ่นมีความเกี่ยวข้องกับความจำประเภทที่เรียกว่า olfactory memory มนุษย์เราต้องสัมผัสโมเลกุลจากกลิ่นจำนวนมาก เซลล์ประสาทที่โพรงจมูกมีอัตราการทำลายและเกิดการสร้างใหม่อยู่ตลอดเวลา เซลล์ต้นกำเนิดในโพรงจมูกที่ชื่อ globose basal cell (GBCs) ก็มีการแบ่งตัวทดแทนในภาวะปกติและในภาวะที่เกิดการบาดเจ็บเล็กน้อย และเมื่อเกิดภาวะบาดเจ็บขั้นรุนแรงเซลล์ต้นกำเนิดที่ชื่อ horizontal basal cell (HBCs) ก็จะทำหน้าที่แบ่งตัวให้เซลล์ที่หลากหลายชนิดกว่าเซลล์ต้นกำเนิดประเภทแรก เซลล์ต้นกำเนิดประสาทเมื่อแบ่งตัวที่บริเวณ subventricular zone ในส่วนหน้าของโพรงสมองด้านข้างแล้วจะต้องเดินทางไปยัง olfactory bulb และพัฒนาเป็นเซลล์ประสาทที่โตเต็มที่เพื่อทำหน้าจำเพาะในระบบประสาทรับกลิ่น

การเกิดใหม่ของเซลล์ประสาท

การเกิดใหม่ของเซลล์ประสาทในสมองมนุษย์เกิดได้ตลอดชีวิตแต่มีอัตราการสร้างที่ลดลงเมื่ออายุมากขึ้น การเกิดใหม่ของเซลล์ประสาทหลังการเกิด (adult neurogenesis) หมายถึงกระบวนการแบ่งตัว (cell proliferation) ของเซลล์ต้นกำเนิดประสาท (neural stem cells) มีการพัฒนาเป็นเซลล์ประสาทที่สมบูรณ์ รวมทั้งมีการเดินทาง (neuronal migration) ไปยังตำแหน่งที่ถูกต้อง สามารถเกิดไซแนปส์และทำงานเชื่อมต่อกับกลุ่มเซลล์ประสาทเดิมได้ แต่วิธีการวัดการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาทที่นิยมแต่ไม่ครอบคลุมนิยามดังกล่าว คือ การวัดการแบ่งตัวของเซลล์ประสาทโดยใช้ bromodeoxyuridine (BrdU) ซึ่งเซลล์ที่กำลังแบ่งตัวแบบไมโตซิสจะดึงสารดังกล่าวไปใช้ไปในเซลล์เพื่อสร้างสารพันธุกรรม แล้วนักวิจัยใช้แอนติบอดีต่อ BrdU ในการตรวจจับ

ถึงแม้ว่าการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาทในสมองส่วนต่างๆ เป็นที่โต้แย้งในเชิงวิชาการและยังไม่มีข้อสรุปที่แน่ชัด แต่นักวิทยาศาสตร์เห็นพ้องต้องกันว่าบริเวณที่มีคุณสมบัติในการผลิตเซลล์ประสาทใหม่ (neurogenic regions) ได้แก่ subventricular zone ของโพรงสมองด้านข้างส่วนหน้า (anterior lateral ventricles ) และบริเวณ subgranular zone ในส่วนเดนเตตไจรัสของสมองส่วนฮิปโปแคมปัสซึ่งเป็นศูนย์กลางด้านความจำและการเรียนรู้ของสมอง

การรับสัมผัสกลิ่นมีความเกี่ยวข้องกับความจำที่เรียกว่า olfactory memory มนุษย์เราต้องสัมผัสโมเลกุลจากกลิ่นจำนวนมาก เซลล์ประสาทที่โพรงจมูกมีอัตราการทำลายและเกิดการสร้างใหม่อยู่ตลอดเวลา และที่สำคัญคือเซลล์ต้นกำเนิดประสาทที่แบ่งตัวที่บริเวณ subventricular zone พัฒนาเป็นเซลล์ประสาทแล้วต้องเดินทางผ่านช่องทาง rostral migratory stream เป็นขบวนในรูปแบบที่เรียกว่า neuronal chains ไปยัง olfactory bulb เพื่อทำหน้าในระบบประสาทรับกลิ่น พบว่าการตั้งครรภ์และพฤติกรรมการหาคู่ครองเพิ่มการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในออลแฟกตอรีบัลบ์
ภาพแสดงกระบวนการการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาทในส่วนเดนเตตไจรัสของสมองส่วนฮิปโปแคมปัส

ในขณะเดียวกันเซลล์ต้นกำเนิดในส่วนเดนเตตไจรัสก็แบ่งตัวและพัฒนาไปเป็นเซลล์ประสาทชนิด granule cells ยื่นเดนไดรต์ไปเกิดไซแนปส์กับเซลล์ประสาทในชั้น molecular layer และยื่นแอกซอนไปเกิดไซแนปส์กับเซลล์ประสาทบริเวณ CA3 เซลล์ประสาทที่เกิดใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัสนี้เชื่อว่าทำหน้าที่สร้างรหัสความจำสำหรับเหตุการณ์ที่เกิดใหม่ซึ่งเชื่อมโยงในบริบทเดียวกัน (contextual learning and memory) การศึกษาก่อนหน้าระบุว่ามีปัจจัยหลายอย่างที่เพิ่มการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในส่วนเดนเตตไจรัส เช่น การวิ่ง การจำกัดอาหาร สภาพแวดล้อมที่เสริมการเรียนรู้ การเรียนรู้ และยารักษาโรคซึมเศร้า เป็นต้น

ฟีโรโมนเพศกระตุ้นการสร้างเซลล์ประสาทใหม่

คณะนักวิจัยจากแคนาดา อังกฤษและสหรัฐอเมริกา ได้ร่วมกันศึกษาบทบาทของฟีโรโมนต่อการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาท โดยเลี้ยงหนูถีบจักรเพศผู้ซึ่งปล่อยให้ปัสสาวะลงพื้นดินได้ตามปกติ จากนั้นนำดินที่พื้นซึ่งมีปัสสาวะปนอยู่ด้วยให้หนูเพศเมียสูดดม โดยในน้ำปัสสาวะของหนูถีบจักรเพศผู้มีฟีโรโมนเป็นองค์ประกอบส่วนหนึ่ง พบว่าในหนู่หกลุ่มนี้มีระดับการแบ่งตัวของเซลล์ต้นกำเนิดประสาททั้งในส่วนเดนเตตไจรัสและในบริเวณ subventricular zone เพิ่มขึ้น ส่วนหนูเพศเมียที่ดมกลิ่นมะพร้าวหรือกลิ่นอัลมอนด์กลับไม่พบการเพิ่มขึ้นของการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในทั้งสองบริเวณดังกล่าว การกำจัดเทสโทสเตอโรน (testosterone) ทำให้ไม่สามารถตรวจพบฟีโรโมนในน้ำปัสสาวะเนื่องจากฮอร์โมนดังกล่าวเป็นสารตั้งต้นในการสร้างฟีโรโมน คณะนักวิจัยจึงตัดอัณฑะของหนูถีบจักรเพศผู้เพื่อไม่ให้มีสารตั้งต้นในการสร้างฟีโรโมน จากนั้นนำเอาดินที่พื้นของหนูกลุ่มนี้ไปให้หนูถีบจักรเพศเมียสูดดม จากการทดลองไม่พบการเพิ่มขึ้นของการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ทั้งในส่วน subventricular zone และในออลแฟกตอรีบัลบ์

จากความรู้ที่ว่าหนูถีบจักรเพศเมียมีความพึงพอใจต่อกลิ่นของหนูถีบจักรเพศผู้ที่ไม่เป็นหมันและกลิ่นของหนูที่เป็นผู้นำกลุ่ม (dominant-male mice) นักวิจัยจึงเปรียบเทียบผลของฟีโรโมนในปัสสาวะระหว่างหนูผู้นำกับหนูผู้ตามต่อการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ทั้งในส่วนเดนเตตไจรัสและในออลแฟกตอรีบัลบ์ จากการทดลองพบว่าหนูถีบจักรเพศเมียที่ได้รับฟีโรโมนจากหนูถีบจักรเพศผู้ที่เป็นผู้นำมีการเพิ่มการแบ่งตัวสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในส่วนเดนเตตไจรัสร้อยละ 29และในบริเวณ subventricular zone ร้อยละ 23 โดยเปรียบเทียบกับหนูถีบจักรเพศเมียที่ได้รับฟีโรโมนจากหนูถีบจักรเพศผู้ที่เป็นผู้ตาม

เนื่องจากมีข้อมูลหลายส่วนสนับสนุนว่าฟีโรโมนออกฤทธิ์ผ่าน vomeronasal system แต่จากการศึกษาก่อนหน้าพบว่าเมื่อให้สารหลั่งล้างในจมูก (intranasal irrigation) คือ ZnSO4 ซึ่งมีผลทำลายเซลล์ประสาทรับกลิ่นหลักใน main olfactory epithelium แต่ไม่ได้มีผลต่อ vomeronasal system พบว่าสามารถทำลายความพึงพอใจของหนูเพศเมียต่อกลิ่นปัสสาวะจากหนูเพศผู้ที่เป็นผู้นำและจากหนูที่ไม่ถูกตัดอัณฑะ นักวิจัยกลุ่มนี้จึงทดลองหลั่งล้างช่องจมูกของหนูถีบจักรเพศเมียโดยเปรียบเทียบกับการใช้น้ำเกลือเป็นสารหลั่งล้าง จากการทดลองไม่พบว่ามีการเพิ่มการแบ่งตัวสร้างเซลล์ประสาทใหม่ทั้งในส่วนเดนเตตไจรัสและในบริเวณ subventricular zone ดังนั้น ผลของฟีโรโมนจากหนูถีบจักรเพศผู้ออกฤทธิ์ผ่านระบบประสาทรับกลิ่นหลัก (main olfactory system) ของหนูถีบจักรเพศเมียในการเพิ่มการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาททั้งในส่วนเดนเตตไจรัสและในบริเวณ subventricular zone

สารบ่งชี้ (marker) ที่นักวิจัยใช้ตรวจวัดเซลล์ประสาทตั้นต้น (neuronal progenitor) คือ doublecortin โดยพบว่าฟีโรโมนจากหนูถีบจักรเพศผู้เพิ่มเซลล์ประสาทตั้นต้นในสมองของหนูถีบจักรเพศเมียส่วน subventricular zone ร้อยละ 55 และในเดนเตตไจรัสร้อยละ 38 และเมื่อตรวจวัดเซลล์ประสาทที่เจริญเต็มที่ (mature neurone) หลังจากฉีด bromodeoxyuridine (BrdU) ได้ 4 สัปดาห์ โดยใช้สารบ่งชี้เซลล์ประสาทที่เจริญเต็มที่ คือ NeuN พบเซลล์ที่มีทั้ง BrdU และ NeuN ในออลแฟกตอรีบัลบ์ร้อยละ 38 และในส่วนเดนเตตไจรัสร้อยละ 47 ดังนั้นฟีโรโมนจากหนูถีบจักรเพศผู้ออกฤทธิ์ผ่านระบบประสาทรับกลิ่นหลักโดยเพิ่มทั้งการแบ่งตัวของเซลล์ต้นกำเนิดประสาทและการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนออลแฟกตอรีบัลบ์และเดนเตตไจรัสของหนูถีบจักรเพศเมีย

ภาพแสดงการเจริญพัฒนาของเซลล์ต้นกำเนิดประสาทไปเป็นเซลล์ที่ทำหน้าที่จำเพาะในระบบประสาท

คณะผู้วิจัยจึงได้ศึกษาเพิ่มเติมโดยนำส่งฮอร์โมน Luteinizing hormone (LH) ใต้ผิวหนัง (subcutaneous) พบการแบ่งตัวของเซลล์ในส่วนเดนเตตไจรัสเพิ่มขึ้นร้อยละ 53 และในบริเวณ subventricular zone เพิ่มขึ้นร้อยละ 29 นอกจากนี้เมื่อให้ LH แก่หนูเพศเมียที่ถูกตัดรังไข่ ยังพบการแบ่งตัวของเซลล์ในส่วนเดนเตตไจรัสและ subventricular zone ซึ่งแสดงว่าผลที่เกิดขึ้น เกิดจาก LH โดยตรงไม่ได้เป็นผลจากฮอร์โมนเอสโตรเจน เมื่อตรวจวัดเซลล์ประสาทที่โตเต็มที่ในสมองส่วนออลแฟกตอรีบัลบ์และเดนเตตไจรัสของหนูถีบจักรเพศเมีย พบว่ามีอัตราเพิ่มขึ้นร้อยละ 41 และร้อยละ 33 ตามลำดับ

อย่างไรก็ตามเมื่อคณะนักวิจัยได้ตัดแต่งพันธุกรรมหนูถีบจักรเพศเมียโดยยับยั้งการทำงานของยีนสำหรับตัวรับ LH (Luteinizing hormone receptor) พบว่าหนูถีบจักรเพศเมียทั้งกลุ่มที่ปกติและกลุ่มที่ถูกยับยั้งการทำงานของยีนสำหรับตัวรับ LH มีการแบ่งตัวของเซลล์ในบริเวณ subventricular zone ร้อยละ 22 เฉพาะหนูถีบจักรเพศเมียกลุ่มที่ปกติที่มีตัวรับ LH เท่านั้นที่พบการแบ่งตัวของเซลล์ในส่วนเดนเตตไจรัสเพิ่มขึ้นร้อยละ 30 และเนื่องจากฟีโรโมนเพศชายมีผลเพิ่มทั้งฮอร์โมน LH และโปรแลกติน นักวิจัยจึงทดลองอีกขึ้นโดยให้โปรแลกตินใต้ผิวหนัง พบว่ามีการแบ่งตัวของเซลล์ในส่วน subventricular zone เท่านั้น และเมื่อยับยั้งการทำงานของยีนสำหรับตัวรับโปรแลกตินไม่พบว่ามีการแบ่งตัวของเซลล์ในส่วน subventricular zone ดังนั้นผลของฟีโรโมนจากหนูถีบจักรเพศผู้เกิดจากฮอร์โมนโปรแลกติน (prolactin) ไปมีผลต่อออลแฟกตอรีบัลบ์และฮอร์โมน Luteinizing hormone ไปมีผลส่วนเดนเตตไจรัส

เมื่อคณะนักวิจัยยับยั้งกระบวนการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ทั้งในส่วนเดนเตตไจรัสและในออลแฟกตอรีบัลบ์ โดยใช้สารยับยั้งการแบ่งตัวแบบไมโตซิสของเซลล์ตั้งต้นประสาท คือ cytosine arabinoside (AraC) พบว่าสามารถยับยั้งพฤติกรรมของหนูถีบจักรเพศเมียในการเลือกหนูถีบจักรเพศผู้ที่เป็นใหญ่ในกลุ่ม นักวิจัยจึงสรุปว่าการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาทอาจมีบทบาทในพฤติกรรมความพึงพอใจในการเลือกคู่ครอง

ความสำคัญของระบบฟีโรโมนต่อการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาทในสมองมนุษย์อาจคล้ายคลึงกับกลไกที่เกิดขึ้นในสมองของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมชนิดอื่นๆ และจากการศึกษาภาพถ่ายสมองโดยใช้เทคนิค functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) พบว่าบริเวณสมองส่วนไฮโปธารามัสของเพศหญิงถูกกระตุ้นเมื่อได้รับกลิ่นจากสารเคมีที่เป็นอนุพันธุ์ของสารที่หลั่งจากรักแร้ของเพศชาย นอกจากนี้ยังมีรายงานว่าสารสกัดจากสารคัดหลั่ดของรักแร้มีผลต่ออารมณ์และระดับการหลั่งฮอร์โมน LH จึงเป็นไปได้ว่าฟีโรโมนอาจจะเกี่ยวข้องกับความยืดหยุ่นของสมองในระดับการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองของมนุษย์

เอกสารอ้างอิง
1. Gloria et al, Male pheromone-stimulated neurogenesis in the adult female brain: possible role in mating behavior, Nature Neuroscience, Published online 1 July, 2007
2. Cynthia D Duggan and John Ngai, Scent of a stem cell, Nature Neuroscience, volume 10, June 2007, 673-674
3. James V. Kohl et al, Human Pheromones: Integrating Neuroendocrinology and Ethology, Neuroendocrinology Letters, volume 22, 2001, 309–321
4. Jason G Emsley et al, Adult neurogenesis and repair of the adult CNS with neural progenitors, precursors, and stem cells, Progress in Neurobiology, volume 75, April 2005, 321-341
5. Peter Mombaerts, Genes and ligands for odorant, vomeronasal and taste receptors, Nature Review Neuroscience, Volume 5, April 2004, 263-278