Thursday, June 07, 2007

เซลล์ไมโครเกลียที่มีเหล็กมากผิดปกติตั้งแต่เด็กอาจเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคฮันติงตัน (Huntington's disease) เมื่อโตขึ้น

โรคฮันติงตัน (Huntington's Disease; HD) มีลักษณะการเปลี่ยนแปลงทางประสาทพยาธิวิทยาในเนื้อสมองส่วนสไตรตัม (striatum) คือ สูญเสียเซลล์ประสาทที่เรียกว่า medium-spiny neurons, เกิดการสะสมโปรตีนฮันติงติน (huntingtin protein) ในนิวเคลียส เกิดภาวะ gliosis และมีปริมาณเหล็ก (iron) มากผิดปกติ

งานวิจัยนี้ศึกษาการเปลี่ยนแปลงของระดับเหล็กในหนูถีบจักรที่ทำให้เป็นโรคฮันติงตัน (R6/2 transgenic mouse model of HD) เมื่อเทียบกับหนูกลุ่มควบคุมพบการสะสมของเฟอริติน (ferritin) ซึ่งเป็นโปรตีนที่ช่วยเก็บสะสมเหล็กในสมองส่วนสไตรตัมตั้งแต่ 2-4 สัปดาห์แรกหลังจากเกิด และเริ่มพบการเพิ่มขึ้นของเฟอริตินได้ในสมองส่วนคอร์เท็กซ์ (cortex) และฮิปโปแคมปัส (hippocampus) ใน 5-7 สัปดาห์

เฟอริตินที่ตรวจพบนั้นส่วนใหญ่อยู่ในเซลล์ไมโครเกลีย (microglia) และจะเห็นความเด่นชัดมากขึ้นเมื่อหนูกลุ่มที่เป็นโรคโตขึ้น ซึ่งสอดคล้องกับการตรวจพบเซลล์ไมโครเกลียที่มีเฟอริตินเพิ่มมากขึ้นในผู้ป่วยโรคนี้

งานวิจัยนี้จึงช่วยเพิ่มความเข้าใจเกี่ยวกับเมตาบอลิซึมของเหล็กในเซลล์ไมโครเกลียที่ผิดปกติตั้งแต่อายุยังน้อยอาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับการพัฒนาไปเป็นโรคฮันติงตันเมื่อโตขึ้นได้


เอกสารอ้างอิง
Ferritin accumulation in dystrophic microglia is an early event in the development of Huntington's disease, Glia. 2007 Jun 5

Tuesday, June 05, 2007

ความจำเสื่อมในโรคเอดส์อาจเกี่ยวข้องกับการสร้างเซลล์ประสาทที่ลดลงในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส

ผู้ป่วยที่เป็นโรคเอดส์อาจเกิดภาวะความจำเสื่อม (dementia) ได้ ซึ่งเป้าหมายหลักในสมองที่เชื้อ HIV ต้องการโจมตีได้แก่ perivascular macrophages และ microglia ทำให้เซลล์หลั่งสารพวกไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบและมีผลทางลบต่อกระบวนการเจริญพัฒนาของเซลล์ประสาทได้โดยตรง

นอกจากนี้มีการศึกษาในผู้ป่วยที่เป็นโรคเอดส์ที่เกิดอาการความจำเสื่อม (HIV-associated dementia) โดยวิเคราะห์เนื้อเยื่อจากกรรมวิธี autopsy ของสมองส่วนฮิปโปแคมปัสด้วยวิธีทาง immunohistochemistry พบว่าจำนวนเซลล์ตั้งต้นประสาทที่เรียกว่า neural progenitor cells (NPCs) ลดลงเมื่อเทียบกับผู้ป่วยโรคเอดส์ที่ไม่ได้มีอาการความจำเสื่อมและอาสาสมัครปกติ โดยการยับยั้งที่ว่านี้อาจเกิดวิถี chemokine receptor signaling

จากการศึกษาในหลอดทดลองโดยใช้ NPCs ของหนูถีบจักร พบว่า HIV envelope protein gp120 เมื่อเกิดเป็นสารเชิงซ้อนกับ human CD4 (hCD4) สามารถเกิดอันตรกิริยากับตัวรับ CXCR4 ที่อยู่บนผิวเซลล์ของ NPCs ได้ สารเชิงซ้อน hCD4/gp120 ยับยั้งผลของ SDF1 ซึ่งมีส่วนในกระบวนการแบ่งตัวเซลล์ตั้งต้นประสาท จึงเป็นไปได้ว่าเมื่อสารเชิงซ้อนดังกล่าวจับกับ CXCR4 แล้วอาจมีผลต่อ SDF1 ซึ่งเกี่ยวข้องกับการสร้างเซลล์ประสาทที่ลดลงในบริเวณเดนเตตไจรัสสมองส่วนฮิปโปแคมปัส



เอกสารอ้างอิง
  1. Adult hippocampal neurogenesis: regulation by HIV and drugs
    of abuse คลิก

  2. HIV-1 promotes quiescence in human neural progenitor cells. คลิก

  3. The HIV-1 coat protein gp120 regulates CXCR4-mediated signaling in neural progenitor cells. คลิก

Sunday, June 03, 2007

กรดไขมันโอเมก้า 3 ช่วยลดปริมาณอะไมลอยเบต้าและทาวในหนูที่เป็นโรคอัลไซเมอร์

การเกิด amyloid plaque นอกเซลล์ประสาท และการสะสม hyperphosphorylated tau proteins เกิดเป็น neurofibrillary tangles (NFTs)ภายในเซลล์ประสาทเป็นลักษณะที่สำคัญที่พบได้ในโรคอัลไซเมอร์ แต่อย่างไรก็ตามกระบวนการสร้าง amyloid peptide นั้นเกิดที่เยื่อหุ้มโดย Amyloid Precursor Protein ถูกเอนไซม์ย่อยหลายขั้นตอนจนเกิดเป็น amypoid beta peptide ซึ่งอาจอยู่ภายในเซลล์ประสาทในส่วนตัวเซลล์และเดนไดรต์ หรือ ขนส่งไปนอกเซลล์ แล้วเกาะกันเป็นกลุ่มก้อนเกิดเป็น amyloid plaque และเชื่อว่า amyloid beta peptide อาจเกี่ยวข้องกับกระบวนการเติมหมู่ฟอสเฟตจำนวนมากให้กับโปรตีนทาว (Tau protein) และเกิดการสะสมขึ้น



ในผู้ป่วยที่เป็นโรคอัลไซเมอร์พบว่าระดับกรดไขมันจำเป็นชนิดโอเมก้า 3 คือ decosahexaenoic acid (DHA) ซึ่งเป็นกรดไขมันที่ไม่อิ่มตัวหลายตำแหน่ง (polyunsaturated fatty acids; PUFA) ในน้ำเลือดและในสมองมีปริมาณลดลง นอกจากนี้ยังพบว่าการรับประทานปลาชนิดที่มีระดับ DHA สูงช่วยลดความน่าเป็นที่จะเกิดโรคอัลไซเมอร์ได้



งานวิจัยนี้จึงศึกษาผลของกรดไขมันจำเป็นชนิดต่างๆ ในหนูถีบจักร 3xTg-AD ที่ได้ปรับแต่งยีนให้แสดงลักษณะของโรคอัลไซเมอร์ทั้งสองกรณี คือ เกิดทั้ง amyloid plague และ NFTs เมื่อครบ 3, 6 และ 9 เดือน ก็ฆ่าหนูเพื่อนามาวัดหาปริมาณ biomarker เช่น soluble AB40, soluble AB42, ApoE, Neprilysin, BACE, ADAM10 เป็นต้น



ข้อสรุปย่อ


  • อาหารที่มี DHA ทำให้ปริมาณ soluble AB ลดลงซึ่งสัมพันธ์กับปริมาณ presinilin 1 ที่ลดลง จึงเป็นไปได้ว่าผลการลดระดับอะไมลอยเบต้าเกิดจากการลดการทำงานของเอนไซม์ gamma secretase อาจถือว่า DHA ออกฤทธิ์เป็นตัวยับยั้งเอนไซน์นี้ (gamma secretase suppressor)

  • ถึงแม้ว่า DHA จะมีผลลดปริมาณของ soluble AB และ AB ที่อยู่ในเซลล์ประสาท แต่ทั้งนี้ไม่ได้ช่วยลดระดับของ insoluble AB แต่อย่างใด

  • เนื่องจากมีการศึกษาพบว่าหนู 3xTg-AD มีการสะสมอะไมลอยเบต้าในเซลล์ประสาทของสมองส่วนฮิปโปแคมปัสก่อนที่จะเกิด amyloid plague ที่ภายนอกเซลล์ และเป็นเวลาที่สามารถพบความผิดปกติของไซแนปส์และความเสื่อมด้านการู้คิด (cognitive impairment) แล้ว

  • ดังนั้นการสะสมอะไมลอยด์เบต้าภายในเซลล์จึงมีบทบาททำให้เกิดการพัฒนาเป็นโรคมากยิ่งขึ้น การรักษา (เช่นการให้ DHA) โดยการยับยั้งแหล่งอะไมลอยดังกล่าวนี้จึงน่าจะเกิดประโยชน์

  • DHA ช่วยลดปริมาณโปรตีนทาวที่สะสมในเซลล์ประสาท ซึ่งอาจเกิดจาก DHA ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ activated JNK จึงทำให้ระดับของ phospho-tau ลดลง

ขณะนี้ National Institute on Aging (NIA) ของประเทศสหรัฐอเมริกากำลังศึกษาระดับคลินิกระยะที่ 3 (Phase 3 clinical trial) ในผู้ป่วยจำนวน 400 คน เพื่อศึกษาบทบาทของ DHA ในการชะลอการเกิดโรคอัลไซเมอร์ ในหัวข้อ "DHA (Docosahexaenoic Acid), an Omega 3 Fatty Acid, in Slowing the Progression of Alzheimer's Disease"


เอกสารอ้างอิง


  1. Dietary docosahexaenoic acid and docosapentaenoic acid ameliorate amyloid-beta and tau pathology via a mechanism involving presenilin 1 levels, J Neurosci. 2007 Apr 18;27(16):4385-95.

  2. The importance of fish and docosahexaenoic acid in Alzheimer disease, Am J Clin Nutr. 2007 Apr;85(4):929-30.

  3. http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00440050?order=1