Thursday, November 29, 2007

กลยุทธ์การตรวจจับการเจริญพัฒนาของเซลล์ต้นกำเนิดประสาทในสมองมนุษย์โดยเทคนิควิธี proton magnetic resonance spectroscopy

นับตั้งแต่การค้นพบเซลล์ต้นกำเนิดประสาทในสมองของสัตว์มีกระดูกสันหลังรวมทั้งในมนุษย์ ซึ่งเซลล์ต้นกำเนิดประสาทดังกล่าวนี้อาจมีความสำคัญในกระบวนการทางสรีรวิทยาพื้นฐานของระบบประสาท การผลิตเซลล์ในระบบประสาท (neural cells) อันได้แก่ เซลล์ประสาท (neurones) โอลิโกเดนโดรไซต์ (oligodendrocytes) และแอสโทรไซต์ (astrocytes) นักวิจัยบางกลุ่มได้เสนอทฤษฏีว่าด้วยบทบาทของการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาทในตัวเต็มวัย (adult neurogenesis) ต่อกระบวนการจดจำและการเรียนรู้ของสมอง นอกจากนี้แนวทางการระดมเซลล์ต้นกำเนิดประสาท (recruitment of endogenous neural stem cells) เพื่อการเยียวยาสมองเมื่อเกิดพยาธิสภาพและเกิดการบาดเจ็บก็เป็นหัวข้องานวิจัยที่น่าสนใจอยู่ไม่น้อย

โดยทั่วไปแล้วการตรวจจับการเปลี่ยนแปลงเซลล์ไม่ว่าจะเป็นเซลล์ต้นกำเนิดประสาท (neural stem cells) เซลล์ผู้ผลิตเซลล์ประสาท (neuronal progenitor cells) และเซลล์ประสาทที่มีการพัฒนาสมบูรณ์แล้ว (mature neurones) ล้วนอาศัยเทนนิค เช่น immunocytochemistry และ FACS เป็นต้น เพื่อตรวจจับโมเลกุลบ่งชี้ที่อยู่บนเยื่อหุ้มเซลล์ซึ่งต้องอาศัยการทดลองในห้องปฏิบัตการ ในกรณีที่ใช้สัตว์ทดลองเพื่อวัดการเปลี่ยนแปลงจำนวนเซลล์ชนิดต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาทจำเป็นต้องทำให้สัตว์ทดลองเสียชีวิตก่อน โดยที่ไม่สามารถตรวจวัดการเปลี่ยนแปลงดังกล่าวได้ในขณะที่สัตว์ทดลองยังมีชีวิตอยู่

ความพยายามตรวจจับการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ต้นกำเนิดประสาทได้ประสบความสำเร็จตามลำดับขั้นเมื่อนักวิจัยสามารถใช้เทนนิค magnetic resonance imaging (MRI) และpositron emission topography (PET) เพื่อตรวจจับเซลล์ต้นกำเนิดประสาทหรือเซลล์ประสาทที่ถูกปลูกถ่ายในสมองของสัตว์ทดลอง แต่ทั้งนี้เทคโนโลยีดังกล่าวจำเป็นต้องบ่มเซลล์กับสารที่เรียกว่า contrast agents และสารติดรังสี (radioligands) ซึ่งเซลล์จะต้องนำสารดังกล่าวนี้เข้าสู่เซลล์และกักเก็บไว้ตลอดระยะเวลาหนึ่งเพื่อให้เครื่องมือ เช่น MRI และPET สามารถตรวจจับเซลล์ชนิดต่างๆ ที่เกิดจากเซลล์ที่ได้รับการปลูกถ่าย ที่เกิดการพัฒนาในระยะต่างๆ ในบริเวณต่างๆ ของสมอง แต่อย่างไรก็ตามเทคนิคดังกล่าวนี้คงไม่สามารถใช้ได้กับเซลล์ต้นกำเนิดประสาทที่มีอยู่แล้วในสมองของมนุษย์หรือเซลล์ต้นกำเนิดประสาทจากแหล่งภายนอกที่จะนำไปปลูกถ่ายในสมองมนุษย์ เนื่องจากกลุ่มสาร contrast agents และสารติดรังสีมีความเป็นพิษค่อนข้างสูงและสารดังกล่าวนี้อาจมีผลต่อกระบวนการเจริญพัฒนาของเซลล์ต้นกำเนิดประสาท

กลุ่มนักวิจัยจากประเทศสหรัฐอเมริกาซึ่งนำทีมโดย Louis N. Manganas ได้ประสบความสำเร็จในการใช้เทคนิค Proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) ในการระบุความแตกต่างของสารบ่งชี้ในเซลล์ต้นกำเนิดประสาท เซลล์ประสาท เซลล์แอสโทรไซต์ เซลล์โอลิโกเดนโดรไซต์ รวมทั้งยืนยันการมีอยู่ของเซลล์ต้นกำเนิดประสาทในบริเวณเดนเตตไจรัสของสมองส่วนฮิปโปแคมปัส และยังรายงานว่าปริมาณเซลล์ต้นกำเนิดประสาทในเด็กเล็ก เด็กวัยรุ่น ผู้ใหญ่ จะลดลงเป็นลำดับอย่างมีนัยสำคัญซึ่งสอดคล้องการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาทที่ลดลงเมื่ออายุเพิ่มมากขึ้น การวิจัยนี้จึงเป็นการค้นพบครั้งยิ่งใหญ่ซึ่งผลการทดลองมีความสอดคล้องกับผลการทดลองในสัตว์ทดลองอื่นๆ ที่มีการตีพิมพิ์แล้ว

ในการทดลองแรกนักวิจัยได้ใช้เซลล์ต้นกำเนิดประสาทชนิด neural progeneitor cells จากสมองของตัวอ่อนของหนูถีบจักรที่มีการเพาะเลี้ยงจนเกิดเป็นกลุ่มเซลล์ค่อนข้างกลมที่เรียกว่า neurosphere ทั้งนี้ตัวอย่างสารบ่งชี้ที่จำเพาะของเซลล์ประสาทคือ N-acetyl aspartate (NAA) 2.02 ppm และสาร choline 3.22 ppm ในเซลล์แอสโทรไซต์ นักวิจัยสามารถระบุสารบ่งชั้จำเพาะกับเซลล์ต้นกำเนิดประสาทดังกล่าวที่ความถี่ 1.28 parts per million (ppm) นอกจากนี้ยังพบว่าความเข้มของสัญญาณที่ความถี่ดังกล่าวแปรผันตรงกับจำนวนเซลล์ต้นกำเนิดประสาท

เมื่อศึกษาเปรียบเทียบสัญญาณที่ความถี่ 1.28 ppm ในเซลล์ต้นกำเนิดประสาทกับ เซลล์กำเนิดจากตัวอ่อน (embryonic stem cells) เซลล์ต้นกำเนิดจากรากขน (hair follicle- derived spheres) เซลล์ตั้งต้นในการสร้างเซลล์โอลิโกเดนโดรไซต์ (oligodendrocyte progenitor cells) และเซลล์ที่อาจพบได้ในเนื้อเยื่อประสาท เช่น แมคโครฝาจ (macrophage) เซลล์เม็ดเลือดขาวชนิด ที (T lymphocytes) และเซลล์ไมโครเกลีย (microglia) และจากการทดลองพบว่าในเซลล์กำเนิดจากตัวอ่อน เซลล์ต้นกำเนิดจากรากขน และเซลล์ตั้งต้นในการสร้างเซลล์โอลิโกเดนโดรไซต์ สามารถตรวจจับความเข้มของสัญญาณที่ความถี่ 1.28 ppm น้อยกว่าในเซลล์ต้นกำเนิดประสาทอย่างมีนัยสำคัญ และตรวจจับสัญญาณได้ในขนาดที่ต่ำมากสำหรับเซลล์แมคโครฝาจ เซลล์เม็ดเลือดขาวชนิด ที และเซลล์ไมโครเกลีย

เมื่อเซลล์ต้นกำเนิดประสาทของหนูถีบจักรที่ถูกเพาะเลี้ยงแบบ neurosphere มีการเจริญพัฒนา (differentiation) ไปเป็นเซลล์ที่ทำหน้าที่จำเพาะ (differentiated cell types) ชนิดต่างๆ พบว่าระดับความเข้มของสัญญาณที่ความถี่ 1.28 ppm ลดลง แต่สัญญาณที่ความถี่ที่จำเพาะสำหรับเซลล์ที่ทำหน้าที่จำเพาะเช่น ที่ความถี่ 2.02 ppm ของสาร NAA ที่จำเพาะต่อเซลล์ประสาท และที่ความถี่ 3.22 ppm สำหรับสาร choline ในเซลล์แอสโทรไซต์

จากนั้นคณะนักวิจัยได้ศึกษาเปรียบเทียบสเปคตรัมของเซลล์จากสมองของตัวอ่อนของหนู (mouse embryos) ถีบจักรวันที่ 12 หลังจากปฏิสนธิ (embryonic day 12; E12) ซึ่งเป็นจุดที่เริ่มมีการสร้างเซลล์ประสาท (developmental neurogenesis) และสมองของหนูถีบจักรในวันที่ 30 ภายหลังจากเกิดแล้ว (P30) ซึ่งเป็นช่วงเวลาที่เซลล์ในระบบประสาทชนิดต่างๆ เกือบทั้งหมดได้มีการเจริญพัฒนาสมบูรณ์แล้ว พบว่า E12 มีระดับความเข้มของสัญญาณที่ความถี่ 1.28 ppm ลดลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับเซลล์ในระบบประสาทจากหนูถีบจักร P30 ในทางตรงข้ามพบว่าหนูถีบจักร P30 มีสัญญาณของสารบ่งชี้สำหรับเซลล์ที่มีการเจริญพัฒนาแล้วมีระดับที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับ E12

จบตอนที่ 1

Monday, September 03, 2007

แนวทางการรักษาด้วยการระดมพลเซลล์ต้นกำเนิดประสาทของตัวเราเอง

เรื่องการรักษาด้วยเซลล์ต้นกำเนิดยังคงเป็นที่สนใจของประชาชนทั่วโลก เมืองไทยเองก็ให้ความสนใจ และในปัจจุบันหน่วยงานของรัฐบาลก็กำลังควบคุมให้ถูกทิศทาง เพราะบางครั้งประชาชนอาจคาดหวังกับการรักษาด้วยวิธีนี้มากจนลืมไปถึงค่าใช้จ่ายที่ต้องเสียไปและความเสี่ยงที่ไม่ได้สูญหายไปด้วย แต่วันนี้ผมไม่ได้มาบอกสถานที่รักษานะครับ ผมเพียงต้องการเสนอว่าต่อไปภายหน้าซึ่งไม่รู้นานเท่าไหร่เราในฐานะคนธรรมดาอาจจะได้รักษาโรคทางสมองด้วยเซลล์ต้นกำเนิดสมองของเราเองและด้วยตัวเราเอง

โดยทั่วไปแล้ววิธีการใช้ประโยชน์จากเซลล์ต้นกำเนิดประสาทในทางคลินิกอาจแบ่งได้เป็น 2 กลยุทธ์หลัก คือ

1. การเสริมเซลล์ต้นกำเนิดประสาทจากภายนอก (neural stem cell replacement therapy) เช่น ฉีดเซลล์จากภายนอกเข้าไปในร่างกาย ในสมองบริเวณที่ต้องการ เป็นต้น

2. การระดมเซลล์ต้นกำเนิดประสาทจากภายในร่างกายของเราเอง (neural stem cell recruitment therapy)

ผมมีความเชื่อว่าสักวันวิธีที่สองจะเป็นแนวทางที่น่าสนใจ เลยขอเกริ่นคร่าวๆ ว่าแนวทางนี้เป็นอย่างไร เนื่องจากว่าเซลล์ต้นกำเนิดประสาทที่มีอยู่แล้วในสมองของคนเรา ใครๆ ก็มีจะยากดีมีจนทุกคนมีเหมือนกัน แต่ละวันเซลล์ต้นกำเนิดประสาทเหล่านี้ก็แบ่งตัวให้เซลล์ประสาทใหม่ แต่ว่าสมองบางบริเวณเท่านั้นที่มีเซลล์ต้นกำเนิดเหล่านี้อาศัยอยู่ (ปัจจุบันยอมรับกันว่าคือ SVZ และ SGZ แต่มีอีกหลายบริเวณที่เป็นที่ถกเถียงในแวดวงวิชาการว่าอาจจะมีเซลล์ต้นกำเนิดเหล่านี้) เมื่อเกิดการบาดเจ็บของสมองขึ้น เช่น stroke และ traumatic brain injury เป็นต้น เซลล์เหล่านี้เช่นใน SVZ ก็จะแบ่งตัว พัฒนาตัวเองไปเป็นเซลล์ประสาท และเคลื่อนตัวไปยังบริเวณที่เกิดการบาดเจ็บนั้นๆ

แต่ศักยภาพที่สมองจะเยียวยาตัวเองนั้นมันน้อยมากเพราะมีสารต่างๆมากมายที่อยู่ในโครงสร้างสมอง ที่ควบคุม ปรับแต่งกระบวนการเยียวยาดังกล่าว นอกจากนี้ปัจจัยภายนอกร่างกายก็มีผลอย่างมาก ตอนนี้นักวิจัยและบริษัทยาต่างก็รีบศึกษากลไกการเเบ่งตัว เจริญพัฒนา และการเดินทางของเซลล์ประสาท (neuronal migration) สักวันอาจจะมียากลุ่ม A ช่วยกระตุ้นให้เซลล์ต้นกำเนิดประสาทแบ่งตัวมากขึ้น ยากลุ่ม B ช่วยพัฒนาและยืดอายุเซลล์ประสาทให้อยู่นานขึ้น ยากลุ่ม C ช่วยเป็นไกด์พาเซลล์ประสาทเดินทางไปยังบริเวณที่ต้องการแบบสั่งได้ หรือแนวทางเสริมที่อาจจะไม่ต้องอาศัยยา เช่น การเพิ่มพูนสิ่งแวดล้อมที่เป็นประโยชน์ (environmental enrichment) การออกกำลังกาย การฝึกด้านการรู้คิด เป็นต้น


ปัจจุบันสิ่งเหล่านี้ยังไม่ได้ใช้จริง แต่ในอนาคตความก้าวหน้าที่กล่าวมาข้างต้นเป็นสิ่งที่มีโอกาสเกิดขึ้น การเยียวยาตนเองด้วยเซลล์ต้นกำเนิดประสาทของตัวเราเองโดยอาศัยปัจจัยภายนอกมาปรับเสริมจึงเป็นอีกหัวข้อการศึกษาที่น่าสนใจมากครับ...โปรดติดตามตอนต่อไปครับ

Sunday, September 02, 2007

การได้รับสารปรอทในช่วงเด็กอ่อนทำให้เซลล์ประสาทในฮิปโปแคมปัสตาย ลดการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ และนำไปสู่ความบกพร่องในการเรียนรู้เมื่อเข้าสู่วัยรุ่น

มีปัจจัยหลายอย่างทั้งภายในร่างกายและปัจจัยจากสิ่งแวดล้อมที่มีผลต่อการพัฒนาสมองของเด็ก สารพิษปรอทในรูป methylmercury (MeHg) จึงถูกนำมาใช้ในการทดลองครั้งนี้ คณะนักวิจัยนำทีมโดย Falluel-Morel A ได้ฉีดสารปรอทนี้ให้กับลูกหนูขาวอายุ 7 วันแล้วตรวจวัดการเปลี่ยนแปลงในระดับพันธุกรรมและเซลล์ของเซลล์ประสาท พบว่ามีการตายของเซลล์ประสาทเพิ่มขึ้น ขนาดของสมองส่วนฮิปโปแคมปัสลดลง การแบ่งตัวของเซลล์ต้นกำเนิดประสาทเพื่อสร้างเซลล์ประสาทใหม่เกิดน้อยลง และต่อมาเมื่อนำหนูที่กำลังเติบโตมาทดสอบการเรียนรู้ก็พบว่ามีการเรียนรู้ที่ต่ำกว่าหนูกลุ่มควบคุม

รายงานนี้เป็นหลักฐานชิ้นหนึ่งที่น่าสนใจ เพราะสารพิษที่เด็กได้รับสามารถเกิดผลเสียทำร้ายสมองของเด็กได้ในระยะยาว โดยสมองของที่เด็กที่กำลังพัฒนาจะยิ่งไวต่อปัจจัยทางลบที่ทำให้โครงสร้างและการทำงานของสมองผิดปกติ โดยเฉพาะสมองส่วนฮิปโปแคมปัสที่มีความสำคัญเปรียบเสมือนศูนย์กลางการเรียนรู้ของสมอง นอกจากปรอทแล้ว สารเสพติดชนิดอื่นๆ ก็มีผลยับยั้งการสร้างเซลล์ประสาทใหม่และทำให้การเรียนรู้บกพร่องได้เช่นเดียวกัน สุราและเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ ยาบ้า โคเคน เป็นต้น สารเหล่านี้ล้วนทำร้ายโครงสร้างของสมองและมีผลต่อการทำงานของสมองในเด็กได้อย่างน่าสะพรึงกลัว


เอกสารอ้างอิง
1. Developmental mercury exposure elicits acute hippocampal cell death, reductions in neurogenesis, and severe learning deficits during puberty.2007 Aug 30

Saturday, August 11, 2007

ประสาทชีววิทยาการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาทที่เกิดจากการเหนี่ยวนำของการเรียนรู้

ช่วงนี้งานวิจัยที่เกี่ยวกับการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาท (adult neurogenesis) กำลังเข้มข้น แต่ละวันมีงานวิจัยใหม่ๆ ที่น่าตื่นเต้นตีพิมพิ์ในวารสารวิชาการชื่อดัง หรือแม้กระทั่งสื่อมวลชน (นอกเมืองไทย!) ก็สนใจรายงานข่าวพอสมควร วันนี้มีรายงานวิจัยมานำเสนอหลายเรื่องครับ

เป็นที่ทราบกันดีว่าการเรียนรู้ (learning) มีผลต่อกระบวนการสร้างเซลล์ประสาทใหม่และการเติบโตของเซลล์เหล่านี้ รวมทั้งเกิดไซแนปส์ (synapse) ไปเชื่อมต่อกับวงจรประสาทที่สมบูรณ์ คณะนักวิจัยจากประเทศอังกฤษและฝรั่งเศสพบว่าการเรียนรู้ในรูปแบบ spatial learning เพิ่มการอยู่รอดของเซลล์ประสาทที่ค่อนข้างโตเต็มที่ และกระตุ้นการแบ่งตัวของเซลล์ตั้งต้นของเซลล์ประสาท (neuronal precursors) แต่กลับเพิ่มการตายแบบอะพ๊อบโตซิส (apoptosis) ในเซลล์ประสาทที่อายุยังน้อย ซึ่งกระบวนการดังกล่าวนี้มีลักษณะที่คล้ายคลึงกับกระบวนการที่เรียกว่า selective stabilization process กล่าวคือในระยะที่มีการเจริญพัฒนาของระบบประสาท เซลล์ประสาทจำนวนมากจะถูกสร้างขึ้น หากเซลล์ประสาทเกิดการกระตุ้นและทำงานเชื่อมต่อกับวงจรประสาทได้ก็จะสามารถอยู่รอดและทำหน้าที่ต่อไป ในขณะเดียวกันเซลล์ประสาทจำนวนมากประมาณร้อยละ 50 ก็จะตายไปด้วยกระบวนการอะพ๊อบโตซิส

ผลงานวิจัยชิ้นนี้โดดเด่นมาก กล่าวคือคณะวิจัยสามารถชี้ให้เห็นถึงความสำคัญของการตายแบบอะพ๊อบโตซิสในเซลล์ประสาทที่เกิดขึ้นใหม่แต่ยังไม่โตเต็มที่เกิดจากการเหนี่ยวนำของกระบวนการเรียนรู้ การตายดังกล่าวจำเป็นต่อการกระตุ้นให้เซลล์ต้นกำเนิดประสาทแบ่งตัวให้เซลล์ประสาทเพิ่มมากขึ้น และยังส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์ประสาทที่ค่อนข้างโตเต็มที่ โดยเมื่อคณะนักวิจัยให้สารยับยั้งการตายแบบอะพ๊อบโตซิส พบว่าหนูมีการเรียนรู้ที่บกพร่องเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม ทำให้เซลล์ต้นกำเนิดประสาทแบ่งตัวลดลง และลดอัตราการอยู่รอดของเซลล์ประสาทที่ค่อนข้างโตเต็มที่ ดังนั้น ไม่ใช่ว่าเซลล์ประสาทใหม่ที่เกิดขึ้นมากมายหลายพันเซลล์ในแต่ละวันจะคงอยู่ตลอดไปได้ทั้งหมด การเรียนรู้ทำให้มีการเพิ่มเติมเซลล์ประสาทใหม่เข้าไปในวงจรประสาทเดิม แต่ในขณะเดียวกันการเรียนรู้ก็มีผลทำให้เซลล์ประสาทบางกลุ่มตายไปด้วยเช่นกัน และการตายของเซลล์ประสาทดังกล่าวนี้เกิดในช่วงเวลาที่จำเพาะ


เอกสารอ้างอิง
David Dupret และคณะ, Spatial Learning Depends on Both the Addition and Removal of New Hippocampal Neurons, PLoS BIOLOGY, August 2007 , Volume 5, Issue 8, 1683-1694

Friday, July 20, 2007

สารเคอร์คิวมินเพิ่มการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส เพิ่มปริมาณอาร์เอ็นเอของตัวรับซีโรโตนิน 5-HT1A และเพิ่มโปรตีน BDNF ในหนูขาวที่ซึมเศร้า

วันนี้เป็นข่าวที่น่าตื่นเต้นอีกครั้งครับ เกี่ยวกับสารเคอร์คิวมินที่เมืองไทยเราโด่งดังจากครีมหน้าเด้ง แต่ประโยชน์ของสารตัวนี้มีหลายด้านจนถือว่าเป็นพระเอกดาวรุ่งเลยก็ว่าได้ บทความที่ผมนำมาเล่านี้เป็นงานวิจัยจากคณะนักวิจัยจาก Peking University ประเทศจีน และ University of Florida ประเทศสหรัฐอเมริกา ซึ่งทำการทดลองเรื่องฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้าของเคอร์คิวมินมาตั้งแต่ต้น คือเรียกว่าจับให้มั่นคั้นให้ตายกับเรื่องนี้ จนวันนี้ทีมวิจัยก็สามารถไขความลับเกี่ยวกับกลไกการออกฤทธิ์ของเคอร์คิวมินได้อย่างน่าตื่นเต้น ที่สำคัญคือบทความนี้ส่งตีพิมพิ์ในเดือนพฤษภาคมและมีเอกสารเผยแพร่ทางอินเตอร์เน็ตเดือนกรกฏาคมซึ่งระยะเวลาค่อนข้างสั้น แสดงว่าบทความนี้มีความสำคัญจึงสมควรที่นักวิจัยทั่วโลกจะได้รีบต่อยอดองค์ความรู้นี้ให้เร็วขึ้น

เคอร์คิวมินเป็นสารที่มีอยู่ในสมุนไพรขมิ้นชันที่มีชื่อทางวิทยาศาสตร์ว่า Curcuma longa เคอร์คิวมินมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาที่หลากหลาย เช่น ฤทธิ์ต้านอ็อกซิเดชั่น ฤทธิ์ต้านมะเร็ง ฤทธิ์ปกป้องสมอง ฤทธิ์ลดระดับไขมันในเลือด เป็นต้น การศึกษาเมื่อไม่นานมานี้พบว่าสารเคอร์คิวมินแสดงฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้า (antidepressant activity) ในสัตร์ทดลองและมีการใช้สมุนไพรขมิ้นชันรักษาอาการเครียดและซึมเศร้า ในมนุษย์ตามแนวทางการแพทย์แผนจีน

การทดลองนี้ได้ทำให้หนูขาวเกิดอาการซึมเศร้าในรูปแบบ chronic unpredictable stress model ด้วยแนวคิดที่ว่าความเครียดมีผลต่อระบบ HPA axis ทำให้ฮอร์โมนความเครียดพวก glucocrticoids เพิ่มมากขึ้นและเชื่อว่าเป็นปัจจัยหนึ่งที่ทำให้เซลล์ประสาทในฮิปโปแคมปัสตายและอาจเป็นสาเหตุของอาการซึมเศร้า การศึกษานี้ให้สารเคอร์คิวมินทางปากในขนาด 5, 10 and 20 mg/kg แล้ววัดการแบ่งตัวของเซลล์ (cell proliferation) และตรวจจับสารบ่งชี้ (neuronal marker) ที่แสดงถึงเซลล์ประสาทที่โตเต็มที่ จากการทดลองพบว่าเคอร์คิวมินในขนาด 10 และ 20 mg/kg เพิ่มการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส (hippocampal neurogenesis) ซึ่งผลนี้คล้ายกับการให้ยา imipramine ทางช่องท้อง ในขนาด10 mg/kg

เมื่อตรวจสอบกลไกการออกฤทธิ์เพิ่มเติมพบว่าสารเคอร์คิวมินเพิ่มจำนวนตัวรับสารสื่อประสาทซีโรโตนินชนิด 5-HT(1A) receptors และสารควบคุมการเจริญพัฒนาเซลล์ระบบประสาทที่ชื่อ brain-derived neurotrophic factor (BDNF) ซึ่งสอดคล้องกับงานวิจัยหลายกลุ่มที่ระบุว่า ตัวรับดังกล่าวมีบทบาทกระตุ้นการแบ่งตัวของเซลล์ต้นกำเนิดประสาทให้เป็นเซลล์ประสาท และการให้สารยับยั้งที่เรียกว่า receptor antagonist พบว่าทำให้การแบ่งตัวของเซลล์ต้นกำเนิดประสาทในบริเวณเดนเตตไจรัสของสมองส่วนฮิปโปแคมปัสลดลง

ดังนั้นสารเคอร์คิวมินที่มีอยู่ในขมิ้นชันอาจออกฤทธิ์เป็นสารต้านอาการซึมเศร้าโดยการเพิ่มจำนวนตัวรับชนิด 5-HT1A receptor และสาร BDNF นำไปสู่การเกิดใหม่ของเซลล์ประสาทในสมองส่วนฮิปโปแคมปัสซึ่งทำให้หนูที่เครียดเรื้อรังจนเกิดอาการซึมเศร้ามีการฟื้นตัวดีขึ้นและอาจออกฤทธิ์ปกป้องการสูญเสียเซลล์ประสาทจากความเครียดซึ่งอาจช่วยอธิบายผลทางเภสัชวิทยาที่เกิดขึ้นได้

เอกสารอ้างอิง
  • Ying Xu และคณะ, Curcumin reverses impaired hippocampal neurogenesis and increases serotonin receptor 1A mRNA and brain-derived neurotrophic factor expression in chronically stressed rats, Brain Res. (2007), doi:10.1016/j.brainres.2007.05.071

Monday, July 09, 2007

บทบาทของฟีโรโมนต่อการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาทในสมองส่วนออลแฟกตอรีบัลบ์และฮิปโปแคมปัส

การรับสัมผัสทางเคมี (chemosensation) เป็นกระบวนการตรวจจับโมเลกุลเคมีจากสิ่งแวดล้อมภายนอกร่างกายซึ่งมีความสำคัญต่อการอยู่รอดของสิ่งมีชีวิตทั้งหลาย ระบบการรับสัมผัสทางเคมี ได้แก่ การรับสัมผัสกลิ่น (smell) และการรับสัมผัสรส (taste) ซึ่งต้องทำหน้าที่รับข้อมูลจากโมเลกุลเคมีมากมายที่มนุษย์เราสัมผัสในชีวิตประจำวัน ระบบการรับสัมผัสกลิ่นอาจแบ่งออกเป็น 2 ระบบหลัก คือ main olfactory system ซึ่งรับผิดชอบการตรวจจับกลิ่นทั่วไป และ vomeronasal system หรืออาจเรียกว่า accessory olfactory system ซึ่งหน้าที่หลักส่วนหนึ่งเชื่อว่าใช้สำหรับตรวจจับ “ฟีโรโมน” ความสนใจเรื่องการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาทในสมองมนุษย์ (adult neurogenesis) เป็นหนทางหนึ่งที่ช่วยไขความลับการทำงานของระบบการรับสัมผัสกลิ่นซึ่งสัมพันธ์กับความจำที่เกี่ยวข้องกับกลิ่น (olfactory memory) นักวิทยาศาสตร์เห็นพ้องต้องกันว่าบริเวณที่มีคุณสมบัติในการผลิตเซลล์ประสาทใหม่ (neurogenic regions) ได้แก่ subventricular zone ของโพรงสมองด้านข้างส่วนหน้าซึ่งผลิตเซลล์ประสาทให้กับออลแฟกตอรีบัลบ์ในระบบประสาทรับกลิ่น และบริเวณ subgranular zone ในส่วนเดนเตตไจรัสของสมองส่วนฮิปโปแคมปัสซึ่งเป็นศูนย์กลางด้านความจำและการเรียนรู้ของสมอง ในบทความนี้ให้จึงความสนใจเฉพาะฟีโรโมนและผลต่อกระบวนการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองบริเวณดังกล่าว


ฟีโรโมนคืออะไร?

คำว่า ฟีโรโมน (pheromone) นั้นเกิดจากการรวมกันขอคำในภาษากรีก “pherein” ที่แปลว่า to carry และ “hormon” ที่แปลว่า to excite โดยกลุ่มนักวิจัยยุคแรก คือ Karlson และ Luscher ได้คิดค้นคำนี้ในปี ค.ศ. 1959 และอาจเรียกฟีโรโมนว่า ecto-hormones กล่าวคือ เป็นสารเคมีที่หลั่งออกจากร่างกายแล้วไปมีผลต่อพฤติกรรมของสิ่งมีชีวิตชนิด (สปีชีส์) เดียวกัน เช่น ฟีโรโมนที่มดหลั่งออกมาไม่ได้มีผลต่อพฤติกรรมของมนุษย์ และฟีโรโมนที่มนุษย์เราผลิตขึ้นก็มีผลต่อมนุษย์เราด้วยกันเองเท่านั้น เป็นต้น เมื่อโมเลกุลของฟีโรโมนถูกหลั่งออกจากร่างกายทั้งจากระบวนการของร่างกายเราเองและปฏิกิริยาชีวเคมีของแบคทีเรียที่อาศัยอยู่บริเวณนั้น เช่น จากบริเวณรักแร้ สารคัดหลั่งที่อวัยวะเพศ น้ำปัสสาวะ และผิวหนังทั่วไป เป็นต้น เดินทางผ่านตัวกลางในอากาศ เมื่อจับกับตัวรับซึ่งคาดว่าเป็นตัวรับชนิดที่เรียกว่า vomeronasal receptors ที่จมูกแล้วจึงส่งสัญญานข้อมูลไปยัง olfactory bulb และประมวลผลขั้นสูงยังสมองส่วนต่างๆ ต่อไป





ความจำที่เกี่ยวข้องกับกลิ่น


ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม สารที่ให้กลิ่น (odorant) ที่ถูกสูดดมผ่านเข้าไปยังจมูกซึ่งไปจับกับตัวรับที่จำเพาะบนเยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์ประสาทรับกลิ่น (olfactory receptor neuron) ที่อยู่บนเยื่อ olfactory epithelium เมื่อเซลล์ประสาทดังกล่าวถูกกระตุ้นจึงส่งสัญญาณประสาทออกไปทางแอกซอนที่มัดเป็นเส้นประสาท olfactory nerve เข้าสู่ออลแฟกตอรีบัลบ์ โดยแอกซอนดังกล่าวเกิดการขดกันไปมาเป็นโครงสร้างที่เรียกว่า glomulerus ซึ่งจะเกิดไซแนปส์กับเดนไดรต์ของเซลล์ประสาทที่ชื่อว่า เซลล์ไมทรัล (mitral cell) และเซลล์อื่นๆ


ต่อจากนั้นเซลล์ไมทรัลจะส่งข้อมูลผ่านแอกซอนไปเกิดไซแนปส์กับเซลล์ประสาทในส่วน piriform cortex ซึ่งเกี่ยวข้องกับการระบุกลิ่น amygdale ซึ่งเกี่ยวข้องกับอารมณ์ การประทะสังสรรค์ทางสังคมและการตระหนักรู้ถึงสัตว์ใรสปีชีส์เดียวกัน และ entorhinal cortex ซึ่งเป็นโครงสร้างที่เชื่อมต่อกับสมองส่วนฮิปโปแคมปัสที่ทำหน้าที่เกี่ยวข้องความจำและการเรียนรู้ การรับสัมผัสกลิ่นมีความเกี่ยวข้องกับความจำประเภทที่เรียกว่า olfactory memory มนุษย์เราต้องสัมผัสโมเลกุลจากกลิ่นจำนวนมาก เซลล์ประสาทที่โพรงจมูกมีอัตราการทำลายและเกิดการสร้างใหม่อยู่ตลอดเวลา เซลล์ต้นกำเนิดในโพรงจมูกที่ชื่อ globose basal cell (GBCs) ก็มีการแบ่งตัวทดแทนในภาวะปกติและในภาวะที่เกิดการบาดเจ็บเล็กน้อย และเมื่อเกิดภาวะบาดเจ็บขั้นรุนแรงเซลล์ต้นกำเนิดที่ชื่อ horizontal basal cell (HBCs) ก็จะทำหน้าที่แบ่งตัวให้เซลล์ที่หลากหลายชนิดกว่าเซลล์ต้นกำเนิดประเภทแรก เซลล์ต้นกำเนิดประสาทเมื่อแบ่งตัวที่บริเวณ subventricular zone ในส่วนหน้าของโพรงสมองด้านข้างแล้วจะต้องเดินทางไปยัง olfactory bulb และพัฒนาเป็นเซลล์ประสาทที่โตเต็มที่เพื่อทำหน้าจำเพาะในระบบประสาทรับกลิ่น

การเกิดใหม่ของเซลล์ประสาท

การเกิดใหม่ของเซลล์ประสาทในสมองมนุษย์เกิดได้ตลอดชีวิตแต่มีอัตราการสร้างที่ลดลงเมื่ออายุมากขึ้น การเกิดใหม่ของเซลล์ประสาทหลังการเกิด (adult neurogenesis) หมายถึงกระบวนการแบ่งตัว (cell proliferation) ของเซลล์ต้นกำเนิดประสาท (neural stem cells) มีการพัฒนาเป็นเซลล์ประสาทที่สมบูรณ์ รวมทั้งมีการเดินทาง (neuronal migration) ไปยังตำแหน่งที่ถูกต้อง สามารถเกิดไซแนปส์และทำงานเชื่อมต่อกับกลุ่มเซลล์ประสาทเดิมได้ แต่วิธีการวัดการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาทที่นิยมแต่ไม่ครอบคลุมนิยามดังกล่าว คือ การวัดการแบ่งตัวของเซลล์ประสาทโดยใช้ bromodeoxyuridine (BrdU) ซึ่งเซลล์ที่กำลังแบ่งตัวแบบไมโตซิสจะดึงสารดังกล่าวไปใช้ไปในเซลล์เพื่อสร้างสารพันธุกรรม แล้วนักวิจัยใช้แอนติบอดีต่อ BrdU ในการตรวจจับ

ถึงแม้ว่าการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาทในสมองส่วนต่างๆ เป็นที่โต้แย้งในเชิงวิชาการและยังไม่มีข้อสรุปที่แน่ชัด แต่นักวิทยาศาสตร์เห็นพ้องต้องกันว่าบริเวณที่มีคุณสมบัติในการผลิตเซลล์ประสาทใหม่ (neurogenic regions) ได้แก่ subventricular zone ของโพรงสมองด้านข้างส่วนหน้า (anterior lateral ventricles ) และบริเวณ subgranular zone ในส่วนเดนเตตไจรัสของสมองส่วนฮิปโปแคมปัสซึ่งเป็นศูนย์กลางด้านความจำและการเรียนรู้ของสมอง





การรับสัมผัสกลิ่นมีความเกี่ยวข้องกับความจำที่เรียกว่า olfactory memory มนุษย์เราต้องสัมผัสโมเลกุลจากกลิ่นจำนวนมาก เซลล์ประสาทที่โพรงจมูกมีอัตราการทำลายและเกิดการสร้างใหม่อยู่ตลอดเวลา และที่สำคัญคือเซลล์ต้นกำเนิดประสาทที่แบ่งตัวที่บริเวณ subventricular zone พัฒนาเป็นเซลล์ประสาทแล้วต้องเดินทางผ่านช่องทาง rostral migratory stream เป็นขบวนในรูปแบบที่เรียกว่า neuronal chains ไปยัง olfactory bulb เพื่อทำหน้าในระบบประสาทรับกลิ่น พบว่าการตั้งครรภ์และพฤติกรรมการหาคู่ครองเพิ่มการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในออลแฟกตอรีบัลบ์
ภาพแสดงกระบวนการการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาทในส่วนเดนเตตไจรัสของสมองส่วนฮิปโปแคมปัส

ในขณะเดียวกันเซลล์ต้นกำเนิดในส่วนเดนเตตไจรัสก็แบ่งตัวและพัฒนาไปเป็นเซลล์ประสาทชนิด granule cells ยื่นเดนไดรต์ไปเกิดไซแนปส์กับเซลล์ประสาทในชั้น molecular layer และยื่นแอกซอนไปเกิดไซแนปส์กับเซลล์ประสาทบริเวณ CA3 เซลล์ประสาทที่เกิดใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัสนี้เชื่อว่าทำหน้าที่สร้างรหัสความจำสำหรับเหตุการณ์ที่เกิดใหม่ซึ่งเชื่อมโยงในบริบทเดียวกัน (contextual learning and memory) การศึกษาก่อนหน้าระบุว่ามีปัจจัยหลายอย่างที่เพิ่มการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในส่วนเดนเตตไจรัส เช่น การวิ่ง การจำกัดอาหาร สภาพแวดล้อมที่เสริมการเรียนรู้ การเรียนรู้ และยารักษาโรคซึมเศร้า เป็นต้น

ฟีโรโมนเพศกระตุ้นการสร้างเซลล์ประสาทใหม่

คณะนักวิจัยจากแคนาดา อังกฤษและสหรัฐอเมริกา ได้ร่วมกันศึกษาบทบาทของฟีโรโมนต่อการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาท โดยเลี้ยงหนูถีบจักรเพศผู้ซึ่งปล่อยให้ปัสสาวะลงพื้นดินได้ตามปกติ จากนั้นนำดินที่พื้นซึ่งมีปัสสาวะปนอยู่ด้วยให้หนูเพศเมียสูดดม โดยในน้ำปัสสาวะของหนูถีบจักรเพศผู้มีฟีโรโมนเป็นองค์ประกอบส่วนหนึ่ง พบว่าในหนู่หกลุ่มนี้มีระดับการแบ่งตัวของเซลล์ต้นกำเนิดประสาททั้งในส่วนเดนเตตไจรัสและในบริเวณ subventricular zone เพิ่มขึ้น ส่วนหนูเพศเมียที่ดมกลิ่นมะพร้าวหรือกลิ่นอัลมอนด์กลับไม่พบการเพิ่มขึ้นของการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในทั้งสองบริเวณดังกล่าว การกำจัดเทสโทสเตอโรน (testosterone) ทำให้ไม่สามารถตรวจพบฟีโรโมนในน้ำปัสสาวะเนื่องจากฮอร์โมนดังกล่าวเป็นสารตั้งต้นในการสร้างฟีโรโมน คณะนักวิจัยจึงตัดอัณฑะของหนูถีบจักรเพศผู้เพื่อไม่ให้มีสารตั้งต้นในการสร้างฟีโรโมน จากนั้นนำเอาดินที่พื้นของหนูกลุ่มนี้ไปให้หนูถีบจักรเพศเมียสูดดม จากการทดลองไม่พบการเพิ่มขึ้นของการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ทั้งในส่วน subventricular zone และในออลแฟกตอรีบัลบ์

จากความรู้ที่ว่าหนูถีบจักรเพศเมียมีความพึงพอใจต่อกลิ่นของหนูถีบจักรเพศผู้ที่ไม่เป็นหมันและกลิ่นของหนูที่เป็นผู้นำกลุ่ม (dominant-male mice) นักวิจัยจึงเปรียบเทียบผลของฟีโรโมนในปัสสาวะระหว่างหนูผู้นำกับหนูผู้ตามต่อการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ทั้งในส่วนเดนเตตไจรัสและในออลแฟกตอรีบัลบ์ จากการทดลองพบว่าหนูถีบจักรเพศเมียที่ได้รับฟีโรโมนจากหนูถีบจักรเพศผู้ที่เป็นผู้นำมีการเพิ่มการแบ่งตัวสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในส่วนเดนเตตไจรัสร้อยละ 29และในบริเวณ subventricular zone ร้อยละ 23 โดยเปรียบเทียบกับหนูถีบจักรเพศเมียที่ได้รับฟีโรโมนจากหนูถีบจักรเพศผู้ที่เป็นผู้ตาม

เนื่องจากมีข้อมูลหลายส่วนสนับสนุนว่าฟีโรโมนออกฤทธิ์ผ่าน vomeronasal system แต่จากการศึกษาก่อนหน้าพบว่าเมื่อให้สารหลั่งล้างในจมูก (intranasal irrigation) คือ ZnSO4 ซึ่งมีผลทำลายเซลล์ประสาทรับกลิ่นหลักใน main olfactory epithelium แต่ไม่ได้มีผลต่อ vomeronasal system พบว่าสามารถทำลายความพึงพอใจของหนูเพศเมียต่อกลิ่นปัสสาวะจากหนูเพศผู้ที่เป็นผู้นำและจากหนูที่ไม่ถูกตัดอัณฑะ นักวิจัยกลุ่มนี้จึงทดลองหลั่งล้างช่องจมูกของหนูถีบจักรเพศเมียโดยเปรียบเทียบกับการใช้น้ำเกลือเป็นสารหลั่งล้าง จากการทดลองไม่พบว่ามีการเพิ่มการแบ่งตัวสร้างเซลล์ประสาทใหม่ทั้งในส่วนเดนเตตไจรัสและในบริเวณ subventricular zone ดังนั้น ผลของฟีโรโมนจากหนูถีบจักรเพศผู้ออกฤทธิ์ผ่านระบบประสาทรับกลิ่นหลัก (main olfactory system) ของหนูถีบจักรเพศเมียในการเพิ่มการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาททั้งในส่วนเดนเตตไจรัสและในบริเวณ subventricular zone

สารบ่งชี้ (marker) ที่นักวิจัยใช้ตรวจวัดเซลล์ประสาทตั้นต้น (neuronal progenitor) คือ doublecortin โดยพบว่าฟีโรโมนจากหนูถีบจักรเพศผู้เพิ่มเซลล์ประสาทตั้นต้นในสมองของหนูถีบจักรเพศเมียส่วน subventricular zone ร้อยละ 55 และในเดนเตตไจรัสร้อยละ 38 และเมื่อตรวจวัดเซลล์ประสาทที่เจริญเต็มที่ (mature neurone) หลังจากฉีด bromodeoxyuridine (BrdU) ได้ 4 สัปดาห์ โดยใช้สารบ่งชี้เซลล์ประสาทที่เจริญเต็มที่ คือ NeuN พบเซลล์ที่มีทั้ง BrdU และ NeuN ในออลแฟกตอรีบัลบ์ร้อยละ 38 และในส่วนเดนเตตไจรัสร้อยละ 47 ดังนั้นฟีโรโมนจากหนูถีบจักรเพศผู้ออกฤทธิ์ผ่านระบบประสาทรับกลิ่นหลักโดยเพิ่มทั้งการแบ่งตัวของเซลล์ต้นกำเนิดประสาทและการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนออลแฟกตอรีบัลบ์และเดนเตตไจรัสของหนูถีบจักรเพศเมีย


ภาพแสดงการเจริญพัฒนาของเซลล์ต้นกำเนิดประสาทไปเป็นเซลล์ที่ทำหน้าที่จำเพาะในระบบประสาท

คณะผู้วิจัยจึงได้ศึกษาเพิ่มเติมโดยนำส่งฮอร์โมน Luteinizing hormone (LH) ใต้ผิวหนัง (subcutaneous) พบการแบ่งตัวของเซลล์ในส่วนเดนเตตไจรัสเพิ่มขึ้นร้อยละ 53 และในบริเวณ subventricular zone เพิ่มขึ้นร้อยละ 29 นอกจากนี้เมื่อให้ LH แก่หนูเพศเมียที่ถูกตัดรังไข่ ยังพบการแบ่งตัวของเซลล์ในส่วนเดนเตตไจรัสและ subventricular zone ซึ่งแสดงว่าผลที่เกิดขึ้น เกิดจาก LH โดยตรงไม่ได้เป็นผลจากฮอร์โมนเอสโตรเจน เมื่อตรวจวัดเซลล์ประสาทที่โตเต็มที่ในสมองส่วนออลแฟกตอรีบัลบ์และเดนเตตไจรัสของหนูถีบจักรเพศเมีย พบว่ามีอัตราเพิ่มขึ้นร้อยละ 41 และร้อยละ 33 ตามลำดับ

อย่างไรก็ตามเมื่อคณะนักวิจัยได้ตัดแต่งพันธุกรรมหนูถีบจักรเพศเมียโดยยับยั้งการทำงานของยีนสำหรับตัวรับ LH (Luteinizing hormone receptor) พบว่าหนูถีบจักรเพศเมียทั้งกลุ่มที่ปกติและกลุ่มที่ถูกยับยั้งการทำงานของยีนสำหรับตัวรับ LH มีการแบ่งตัวของเซลล์ในบริเวณ subventricular zone ร้อยละ 22 เฉพาะหนูถีบจักรเพศเมียกลุ่มที่ปกติที่มีตัวรับ LH เท่านั้นที่พบการแบ่งตัวของเซลล์ในส่วนเดนเตตไจรัสเพิ่มขึ้นร้อยละ 30 และเนื่องจากฟีโรโมนเพศชายมีผลเพิ่มทั้งฮอร์โมน LH และโปรแลกติน นักวิจัยจึงทดลองอีกขึ้นโดยให้โปรแลกตินใต้ผิวหนัง พบว่ามีการแบ่งตัวของเซลล์ในส่วน subventricular zone เท่านั้น และเมื่อยับยั้งการทำงานของยีนสำหรับตัวรับโปรแลกตินไม่พบว่ามีการแบ่งตัวของเซลล์ในส่วน subventricular zone ดังนั้นผลของฟีโรโมนจากหนูถีบจักรเพศผู้เกิดจากฮอร์โมนโปรแลกติน (prolactin) ไปมีผลต่อออลแฟกตอรีบัลบ์และฮอร์โมน Luteinizing hormone ไปมีผลส่วนเดนเตตไจรัส

เมื่อคณะนักวิจัยยับยั้งกระบวนการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ทั้งในส่วนเดนเตตไจรัสและในออลแฟกตอรีบัลบ์ โดยใช้สารยับยั้งการแบ่งตัวแบบไมโตซิสของเซลล์ตั้งต้นประสาท คือ cytosine arabinoside (AraC) พบว่าสามารถยับยั้งพฤติกรรมของหนูถีบจักรเพศเมียในการเลือกหนูถีบจักรเพศผู้ที่เป็นใหญ่ในกลุ่ม นักวิจัยจึงสรุปว่าการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาทอาจมีบทบาทในพฤติกรรมความพึงพอใจในการเลือกคู่ครอง

ความสำคัญของระบบฟีโรโมนต่อการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาทในสมองมนุษย์อาจคล้ายคลึงกับกลไกที่เกิดขึ้นในสมองของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมชนิดอื่นๆ และจากการศึกษาภาพถ่ายสมองโดยใช้เทคนิค functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) พบว่าบริเวณสมองส่วนไฮโปธารามัสของเพศหญิงถูกกระตุ้นเมื่อได้รับกลิ่นจากสารเคมีที่เป็นอนุพันธุ์ของสารที่หลั่งจากรักแร้ของเพศชาย นอกจากนี้ยังมีรายงานว่าสารสกัดจากสารคัดหลั่ดของรักแร้มีผลต่ออารมณ์และระดับการหลั่งฮอร์โมน LH จึงเป็นไปได้ว่าฟีโรโมนอาจจะเกี่ยวข้องกับความยืดหยุ่นของสมองในระดับการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองของมนุษย์

เอกสารอ้างอิง
1. Gloria et al, Male pheromone-stimulated neurogenesis in the adult female brain: possible role in mating behavior, Nature Neuroscience, Published online 1 July, 2007
2. Cynthia D Duggan and John Ngai, Scent of a stem cell, Nature Neuroscience, volume 10, June 2007, 673-674
3. James V. Kohl et al, Human Pheromones: Integrating Neuroendocrinology and Ethology, Neuroendocrinology Letters, volume 22, 2001, 309–321
4. Jason G Emsley et al, Adult neurogenesis and repair of the adult CNS with neural progenitors, precursors, and stem cells, Progress in Neurobiology, volume 75, April 2005, 321-341
5. Peter Mombaerts, Genes and ligands for odorant, vomeronasal and taste receptors, Nature Review Neuroscience, Volume 5, April 2004, 263-278

Thursday, June 21, 2007

นักวิทยาศาสตร์ค้นพบโปรตีนส่งสัญญาณความเจ็บปวดที่เกิดจากความเย็น

เมื่อเราสัมผัสอาการที่เย็นจัดมากคงจะรู้สึกได้ถึงความปวดที่ตาม ระบบชีวภาพของมนุษย์เรามีการรับความรู้สึกผ่านการทำงานโปรตีนที่หลากหลาย นักสรีรวิทยาที่ชื่อ Katharina Zimmermann และคณะจาก University of Erlangen-Nuremberg ประเทศเยอรมนีได้ศึกษาบทบาทของโปรตีนที่ชื่อ Nav1.8 โดยพบว่าปกติแล้วถ้าเรานำหนูถีบจักรไปไว้บนพื้นที่เย็นจัดถึง 0 องศาเซลเซียส หนูก็จะกรโดดและพยายามยกเท้าขึ้นเพื่อหลีกเลี่ยงความเจ็บปวด แต่ในหนูกลุ่มทดลองที่ยีนของโปรตีน Nav1.8 ไม่ทำงานแล้วกลับไม่รู้สึกว่าตัวเองตกอยู่ในภาวะอันตรายจากความเย็น

โปรตีนนี้ทำงานโดยขนส่งไอออนโซเดียมผ่านเข้าเยื่อหุ้มเซลล์ประสาทเพื่อส่งสัญญาณการรับความรู้สึกโดยเฉพาะความเย็นไปยังระบบประสาทส่วนกลางในท้ายสุด โปรตีนชนิดนี้มีคุณสมบัติพิเศษคือสามารถทำงานได้ดีในสภาพอุณหภูมิต่ำซึ่งแตกต่างจากโปรตีนโดยทั่วไป อย่างไรก็ตามนักวิจัยกลุ่มอื่นเสนอว่าโปรตีนชนิดชี้อาจมีหน้าที่ในการรับความรู้สึกอย่างอื่นด้วย เช่น ความร้อนและแรงดัน เป็นต้น

อ้างอิง
1. http://www.nature.com/news/2007/070611/full/070611-8.html
2. Zimmerman K., et al. Nature, 447 . 855 - 858 (2007).

Tuesday, June 12, 2007

ขดแม่เหล็ก TMS เพิ่มการเรียนรู้เซลล์ประสาทในขั้นตอน LTP และกระตุ้นการแบ่งตัวของเซลล์ต้นกำเนิดประสาทในฮิปโปแคมปัส


Transcranial magnetic stimulation (TMS) ได้ถูกใช้ในการทดลองเพื่อรักษาโรคทางระบบประสาท เช่น โรคซึมเศร้า (depression) โรคจิตเภท (schizophrenia) และใช้ในการฟื้นฟูผู้ป่วยภายหลังจากเกิดเส้นเลือดตีบหรือแตกในสมองหรือสโตร๊ก (stroke) TMS ใช้ขดแม่เหล็กในการเหนี่ยวนำให้กลุ่มเซลล์ประสาทเกิดการทำงานมากขึ้นหรืออาจยับยั้งการทำงานให้ลดลงโดยมีทฤษฏีหนึ่งเชื่อว่าวิธีการเช่นว่านี้ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพความจำและการเรียนรู้โดยการเสริมพลังกระบวนการ Long-term potentiation (LTP)


นักวิจัยที่นำโดย Fortunato Battaglia และคณะจาก City University of New York ได้ทดลองให้ TMS แก่หนูถีบจักร (mice) เป็นเวลาห้าวัน พบว่า TMS เพิ่มประสิทธิภาพกระบวนการ LTP ในบริเวณสมองหลายแห่งโดยเปลี่ยนแปลงการทำงานของตัวรับกลูตาเมต (glutamate receptors) ที่เกี่ยวข้องกับการเรียนรู้ เช่น ตัวรับ AMPA และตัวรับ NMDA นอกจากนี้ยังพบการแบ่งตัว (proliferation) ของเซลล์ต้นกำเนิดประสาท (neural stem cells) ในบริเวณเดนเตตไจรัส (dentate gyrus) ของสมองส่วนฮิปโปแคมปัส (hippocampus) เพื่อสร้างเป็นเซลล์ประสาทใหม่ในกระบวนการที่เรียกว่า adult neurogenesis


หากผลที่เกิดในคนเราไม่ต่างจากหนู ก็อาจเป็นไปได้ว่าในอนาคตเทคโนโลยีนี้อาจจะมีบทบาทในการรักษาและฟื้นฟูโรคทางระบบประสาท เช่น โรคอัลไซเมอร์ โรคซึมเศร้า และโรคจิตเภท เป็นต้น นอกจากนี้อาจจะช่วยเพิ่มความเข้าใจในกระบวนการจำและการเรียนรู้ของคนเรา


คลิกอ่านที่มาของข่าวจาก New Scientist

Thursday, June 07, 2007

เซลล์ไมโครเกลียที่มีเหล็กมากผิดปกติตั้งแต่เด็กอาจเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคฮันติงตัน (Huntington's disease) เมื่อโตขึ้น

โรคฮันติงตัน (Huntington's Disease; HD) มีลักษณะการเปลี่ยนแปลงทางประสาทพยาธิวิทยาในเนื้อสมองส่วนสไตรตัม (striatum) คือ สูญเสียเซลล์ประสาทที่เรียกว่า medium-spiny neurons, เกิดการสะสมโปรตีนฮันติงติน (huntingtin protein) ในนิวเคลียส เกิดภาวะ gliosis และมีปริมาณเหล็ก (iron) มากผิดปกติ

งานวิจัยนี้ศึกษาการเปลี่ยนแปลงของระดับเหล็กในหนูถีบจักรที่ทำให้เป็นโรคฮันติงตัน (R6/2 transgenic mouse model of HD) เมื่อเทียบกับหนูกลุ่มควบคุมพบการสะสมของเฟอริติน (ferritin) ซึ่งเป็นโปรตีนที่ช่วยเก็บสะสมเหล็กในสมองส่วนสไตรตัมตั้งแต่ 2-4 สัปดาห์แรกหลังจากเกิด และเริ่มพบการเพิ่มขึ้นของเฟอริตินได้ในสมองส่วนคอร์เท็กซ์ (cortex) และฮิปโปแคมปัส (hippocampus) ใน 5-7 สัปดาห์

เฟอริตินที่ตรวจพบนั้นส่วนใหญ่อยู่ในเซลล์ไมโครเกลีย (microglia) และจะเห็นความเด่นชัดมากขึ้นเมื่อหนูกลุ่มที่เป็นโรคโตขึ้น ซึ่งสอดคล้องกับการตรวจพบเซลล์ไมโครเกลียที่มีเฟอริตินเพิ่มมากขึ้นในผู้ป่วยโรคนี้

งานวิจัยนี้จึงช่วยเพิ่มความเข้าใจเกี่ยวกับเมตาบอลิซึมของเหล็กในเซลล์ไมโครเกลียที่ผิดปกติตั้งแต่อายุยังน้อยอาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับการพัฒนาไปเป็นโรคฮันติงตันเมื่อโตขึ้นได้


เอกสารอ้างอิง
Ferritin accumulation in dystrophic microglia is an early event in the development of Huntington's disease, Glia. 2007 Jun 5

Tuesday, June 05, 2007

ความจำเสื่อมในโรคเอดส์อาจเกี่ยวข้องกับการสร้างเซลล์ประสาทที่ลดลงในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส

ผู้ป่วยที่เป็นโรคเอดส์อาจเกิดภาวะความจำเสื่อม (dementia) ได้ ซึ่งเป้าหมายหลักในสมองที่เชื้อ HIV ต้องการโจมตีได้แก่ perivascular macrophages และ microglia ทำให้เซลล์หลั่งสารพวกไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบและมีผลทางลบต่อกระบวนการเจริญพัฒนาของเซลล์ประสาทได้โดยตรง

นอกจากนี้มีการศึกษาในผู้ป่วยที่เป็นโรคเอดส์ที่เกิดอาการความจำเสื่อม (HIV-associated dementia) โดยวิเคราะห์เนื้อเยื่อจากกรรมวิธี autopsy ของสมองส่วนฮิปโปแคมปัสด้วยวิธีทาง immunohistochemistry พบว่าจำนวนเซลล์ตั้งต้นประสาทที่เรียกว่า neural progenitor cells (NPCs) ลดลงเมื่อเทียบกับผู้ป่วยโรคเอดส์ที่ไม่ได้มีอาการความจำเสื่อมและอาสาสมัครปกติ โดยการยับยั้งที่ว่านี้อาจเกิดวิถี chemokine receptor signaling

จากการศึกษาในหลอดทดลองโดยใช้ NPCs ของหนูถีบจักร พบว่า HIV envelope protein gp120 เมื่อเกิดเป็นสารเชิงซ้อนกับ human CD4 (hCD4) สามารถเกิดอันตรกิริยากับตัวรับ CXCR4 ที่อยู่บนผิวเซลล์ของ NPCs ได้ สารเชิงซ้อน hCD4/gp120 ยับยั้งผลของ SDF1 ซึ่งมีส่วนในกระบวนการแบ่งตัวเซลล์ตั้งต้นประสาท จึงเป็นไปได้ว่าเมื่อสารเชิงซ้อนดังกล่าวจับกับ CXCR4 แล้วอาจมีผลต่อ SDF1 ซึ่งเกี่ยวข้องกับการสร้างเซลล์ประสาทที่ลดลงในบริเวณเดนเตตไจรัสสมองส่วนฮิปโปแคมปัส



เอกสารอ้างอิง
  1. Adult hippocampal neurogenesis: regulation by HIV and drugs
    of abuse คลิก

  2. HIV-1 promotes quiescence in human neural progenitor cells. คลิก

  3. The HIV-1 coat protein gp120 regulates CXCR4-mediated signaling in neural progenitor cells. คลิก

Sunday, June 03, 2007

กรดไขมันโอเมก้า 3 ช่วยลดปริมาณอะไมลอยเบต้าและทาวในหนูที่เป็นโรคอัลไซเมอร์

การเกิด amyloid plaque นอกเซลล์ประสาท และการสะสม hyperphosphorylated tau proteins เกิดเป็น neurofibrillary tangles (NFTs)ภายในเซลล์ประสาทเป็นลักษณะที่สำคัญที่พบได้ในโรคอัลไซเมอร์ แต่อย่างไรก็ตามกระบวนการสร้าง amyloid peptide นั้นเกิดที่เยื่อหุ้มโดย Amyloid Precursor Protein ถูกเอนไซม์ย่อยหลายขั้นตอนจนเกิดเป็น amypoid beta peptide ซึ่งอาจอยู่ภายในเซลล์ประสาทในส่วนตัวเซลล์และเดนไดรต์ หรือ ขนส่งไปนอกเซลล์ แล้วเกาะกันเป็นกลุ่มก้อนเกิดเป็น amyloid plaque และเชื่อว่า amyloid beta peptide อาจเกี่ยวข้องกับกระบวนการเติมหมู่ฟอสเฟตจำนวนมากให้กับโปรตีนทาว (Tau protein) และเกิดการสะสมขึ้น



ในผู้ป่วยที่เป็นโรคอัลไซเมอร์พบว่าระดับกรดไขมันจำเป็นชนิดโอเมก้า 3 คือ decosahexaenoic acid (DHA) ซึ่งเป็นกรดไขมันที่ไม่อิ่มตัวหลายตำแหน่ง (polyunsaturated fatty acids; PUFA) ในน้ำเลือดและในสมองมีปริมาณลดลง นอกจากนี้ยังพบว่าการรับประทานปลาชนิดที่มีระดับ DHA สูงช่วยลดความน่าเป็นที่จะเกิดโรคอัลไซเมอร์ได้



งานวิจัยนี้จึงศึกษาผลของกรดไขมันจำเป็นชนิดต่างๆ ในหนูถีบจักร 3xTg-AD ที่ได้ปรับแต่งยีนให้แสดงลักษณะของโรคอัลไซเมอร์ทั้งสองกรณี คือ เกิดทั้ง amyloid plague และ NFTs เมื่อครบ 3, 6 และ 9 เดือน ก็ฆ่าหนูเพื่อนามาวัดหาปริมาณ biomarker เช่น soluble AB40, soluble AB42, ApoE, Neprilysin, BACE, ADAM10 เป็นต้น



ข้อสรุปย่อ


  • อาหารที่มี DHA ทำให้ปริมาณ soluble AB ลดลงซึ่งสัมพันธ์กับปริมาณ presinilin 1 ที่ลดลง จึงเป็นไปได้ว่าผลการลดระดับอะไมลอยเบต้าเกิดจากการลดการทำงานของเอนไซม์ gamma secretase อาจถือว่า DHA ออกฤทธิ์เป็นตัวยับยั้งเอนไซน์นี้ (gamma secretase suppressor)

  • ถึงแม้ว่า DHA จะมีผลลดปริมาณของ soluble AB และ AB ที่อยู่ในเซลล์ประสาท แต่ทั้งนี้ไม่ได้ช่วยลดระดับของ insoluble AB แต่อย่างใด

  • เนื่องจากมีการศึกษาพบว่าหนู 3xTg-AD มีการสะสมอะไมลอยเบต้าในเซลล์ประสาทของสมองส่วนฮิปโปแคมปัสก่อนที่จะเกิด amyloid plague ที่ภายนอกเซลล์ และเป็นเวลาที่สามารถพบความผิดปกติของไซแนปส์และความเสื่อมด้านการู้คิด (cognitive impairment) แล้ว

  • ดังนั้นการสะสมอะไมลอยด์เบต้าภายในเซลล์จึงมีบทบาททำให้เกิดการพัฒนาเป็นโรคมากยิ่งขึ้น การรักษา (เช่นการให้ DHA) โดยการยับยั้งแหล่งอะไมลอยดังกล่าวนี้จึงน่าจะเกิดประโยชน์

  • DHA ช่วยลดปริมาณโปรตีนทาวที่สะสมในเซลล์ประสาท ซึ่งอาจเกิดจาก DHA ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ activated JNK จึงทำให้ระดับของ phospho-tau ลดลง

ขณะนี้ National Institute on Aging (NIA) ของประเทศสหรัฐอเมริกากำลังศึกษาระดับคลินิกระยะที่ 3 (Phase 3 clinical trial) ในผู้ป่วยจำนวน 400 คน เพื่อศึกษาบทบาทของ DHA ในการชะลอการเกิดโรคอัลไซเมอร์ ในหัวข้อ "DHA (Docosahexaenoic Acid), an Omega 3 Fatty Acid, in Slowing the Progression of Alzheimer's Disease"


เอกสารอ้างอิง


  1. Dietary docosahexaenoic acid and docosapentaenoic acid ameliorate amyloid-beta and tau pathology via a mechanism involving presenilin 1 levels, J Neurosci. 2007 Apr 18;27(16):4385-95.

  2. The importance of fish and docosahexaenoic acid in Alzheimer disease, Am J Clin Nutr. 2007 Apr;85(4):929-30.

  3. http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00440050?order=1

Thursday, May 31, 2007

การได้รับยาปราบศัตรูพืชและศรีษะได้รับความกระทบกระเทือนเพิ่มอัตราเสี่ยงการเป็นโรคพาร์กินสัน

คณะผู้ศึกษาตามโครงการ European Commission funded study ได้ออกแบบการศึกษาแบบ case-control studies ขนาดใหญ่เพื่อศึกษาผลของปัจจัยเสี่ยงทางต่อโรคพาร์กินสันและโรคสมองเสื่อมอื่นๆ ในประเด็นด้านพันธุกรรม สิ่งแวดล้อม และการประกอบอาชีพ ในประเทศ Scotland, Italy, Sweden, Romania และ Malta โดยผลการศึกษาได้ตีพิมพิ์ในวารสาร Journal Occupational and Environmental Medicine

จากรายงานการวิจัยพบว่า ผู้ที่ได้รับยาปราบศัตรูพืช (pesticides) พบว่ามีโอกาสเสี่ยงที่จะเป็นโรคพาร์กินสัน (Parkinson's disease) 1.13 เท่าเมื่อเปรียบเทียบกับคนที่ไม่เคยสัมผัสเลย สำหรับผู้ที่เคยได้รับยาปราบศัตรูพืชในปริมาณที่สูงขึ้นพบว่าเพิ่มอัตราเสี่ยงเป็น 1.41 เท่า นอกจากนี้ยังพบว่านักมวยที่เคยถูกน๊อกเอ้าท์แบบหมดสติบนเวทีเพียงหนึ่งครั้งพบว่าเพิ่มโอกาสเป็นโรคนี้ถึง 1.35 เท่า สำหรับนักมวยที่ถูกน๊อกเอ้าท์บ่อยครั้งก็จะยิ่งเพิ่มความเสี่ยงถึง 2.53 เท่า

คงจำได้นะครับเคยมีนักมวยชื่อก้องโลกผู้หนึ่งเป็นโรคพาร์กินสัน และผมเคยเขียนเรื่องการชกมวยที่ทำให้ระดับของเปปไทด์อะไมลอยเบต้า (beta-amyloid peptide) เพิ่มมากขึ้นซึ่งเกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์เช่นเดียวกัน






อ้างอิง
ScienceDaily
http://www.sciencedaily.com/releases/2007/05/070529201027.htm

ออกกำลังกายร่วมกับรับประทานอาหารที่มี flavonols เพิ่มความจำ ลดการทำงานของยีนโรคสมองเสื่อม

การรับประทานอาหารที่มีประโยชน์ร่วมกับการออกกำลังกายเป็นประจำอาจเพิ่มการทำงานของสมองได้อย่างมีประสิทธิภาพ วันนี้มีข่าวงานวิจัยเกี่ยวกับการทดลองในหนูถีบจักรโดยเปรียบเทียบหนูสองกลุ่ม คือ กลุ่มแรกฝึกให้วิ่งเพียงอย่างเดียว และกลุ่มที่สองได้รับในสารกลุ่ม flavonols ที่ชื่อ epicatechin ซึ่งมีในอาหาร เช่น ช็อกโกเลต และวิ่งร่วมด้วย งานวิจัยนี้ตีพิมพิ์ในวารสาร The Journal of Neuroscience เมื่อวานนี้ครับ

ก่อนหน้านี้พบว่าสาร epicatechin ช่วยเสริมการทำงานของระบบไหลเวียนโลหิตและพบว่าเพิ่มปริมาณเลือดไปเลี้ยงสมองมากขึ้น งานวิจัยนี้เป็นตัวอย่างที่แสดงให้เห็นว่าการออกกำลังกายร่วมกับการควบคุมอาหารโดยการให้สาร epicatechin ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในบริเวณเดนเตตไจรัสใน (dentate gyrus)ของสมองส่วนฮิปโปแคมปัสซึ่งมีหน้าที่รับผิดชอบด้านการเรียนรู้และความจำ จึงเป็นไปได้ว่าอาจจะช่วยลดอัตราการเกิดหรือลดความรุนแรงของโรคสมองเสื่อม (neurodegenerative disease) หรือโรคความผิดปกติทางด้านการรู้คิด (cognitive disorders) ที่เกี่ยวข้องกับความชราภาพ

จากผลการวิจัยพบว่าหนูกลุ่มที่ได้รับ epicatechin ร่วมกับการวิ่งวันละ 2 ชั่วโมง มีการเจริญของหลอดเลือดที่ไปเลี้ยงเดนเตตไจรัสเพิ่มมากขึ้นและมีการพัฒนาของเซลล์ประสาทที่โตเต็มวัยมาก นอกจากนี้ยังพบว่ามีการแสดงออกของยีนที่สำคัญต่อการเรียนรู้และความจำเพิ่มมากขึ้นและลดการทำงานของยีนที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการอักเสบและภาวะสมองเสื่อม

คงจำได้นะครับว่าผมเคยเขียนเรื่องการออกกำลังกายช่วยเพิ่มการสร้างเซลล์ประสาทในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส เรื่องอาหารนี้ก็เป็นสิ่งที่กำลังได้รับความสนใจ สารที่ช่วยเพิ่มการทำงานของสมองเราอาจเรียกว่า nootropics หรือ neuropharmaceuticals หรือชื่ออื่นๆ ต่อไปสาขาวิชา Neurogenesis และ Neuroenhancement จึงน่าศึกษาเป็นอย่างยิ่งครับ


อ้างอิง
ScienceDaily
http://www.sciencedaily.com/releases/2007/05/070529174815.htm

Thursday, May 24, 2007

ยาต้านเศร้า Fluoxetine อาจออกฤทธิ์ต่อระบบของสารสื่อประสาท GABA

รายงานนี้นำเสนอหลักฐานทางประสาทเคมีเกี่ยวกับระดับสารสื่อประสาทกาบาที่เปลี่ยนแปลงเมื่อได้รับยา fluoxetine

Fluoxetine Partly Exerts its Actions Through GABA: A Neurochemical Evidence.
Neurochem Res. 2007 May 8

Fluoxetine, as a serotonin re-uptake inhibitor augments serotonin concentration within the synapse by inhibiting the serotonin transporter. The contribution of amino acids has also been shown in depression. We hypothesized that fluoxetine exerts its actions at least in part by intervening brain signaling operated by amino acid transmitters. Therefore the aim of this study is to supply neurochemical evidence that fluoxetine produces changes in amino acids in cerebrospinal fluid of rats. Sprague-Dawley rats were anesthetized and concentric microdialysis probes were implanted stereotaxically into the right lateral ventricle. Intraperitoneal fluoxetine (2.5 or 5 mg/kg) or physiological saline was administered and the probes were perfused with artificial cerebrospinal fluid at a rate of 1 mul/min. In the chronic fluoxetine group, the rats were treated daily with oral fluoxetine solution or inert syrup for 3 weeks. The microdialysis probes were placed on the 21st day and perfused the next day. Fluoxetine was ineffective in changing the cerebrospinal fluid GABA levels at the dose of 2.5 mg/kg but produced a significant increase in the perfusates following injection of 5 mg/kg of fluoxetine (P <> These neurochemical findings show that fluoxetine, a selective serotonin re-uptake inhibitor affects brain GABA levels indirectly, and our results suggest that acute or chronic effects may be involved in beneficial and/or adverse effects of the drug.


งานวิจัยฉบับที่สองนี้อาจไม่ได้สนับสนุนแนวคิดดังกล่าวเพียงแต่เสนอว่าผลการต้านชักที่เพิ่มขึ้นเกิดเนื่องมาจากอันตรกิริยาทางเภสัชจลนศาสตร์

Chronically administered fluoxetine enhances the anticonvulsant activity of conventional antiepileptic drugs in the mouse maximal electroshock model.
Eur J Pharmacol. 2007 Mar 24

Interactions between chronically administered fluoxetine and valproate, carbamazepine, phenytoin, or phenobarbital were studied in the maximal electroshock test in mice. Fluoxetine administered for 14 days at doses up to 20 mg/kg failed to affect the electroconvulsive threshold. Nevertheless the drug (at 15 and 20 mg) enhanced the anticonvulsant activity of valproate, carbamazepine, and phenytoin. When applied at 20 mg/kg, it potentiated the protective action of phenobarbital. Fluoxetine, antiepileptic drugs, and their combinations did not produce significant adverse effects evaluated in the chimney test (motor coordination) and passive-avoidance task (long-term memory). Chronically applied fluoxetine significantly increased the brain concentrations of valproate, carbamazepine, phenobarbital and phenytoin, indicating a pharmacokinetic contribution to the observed pharmacodynamic interactions. In conclusion, long-term treatment with fluoxetine exhibited some favorable effects on the anticonvulsant properties of conventional antiepileptic drugs, resulting, however, from pharmacokinetic interactions.

การได้รับแอลกอฮอล์เพียงครั้งเดียวในช่วงอายุยังน้อยก็สามารถทำลายเซลล์ต้นกำเนิดประสาทและลดการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส

Single alcohol exposure in early life damages hippocampal stem/progenitor cells and reduces adult neurogenesis.


Neurobiol Dis. 2007 Jun;26(3):597-605. Epub 2007 Mar 28

Alcohol exposure during pregnancy may cause fetal alcohol syndrome (FAS), characterized by impaired cognitive functions. Neurogenesis occurs in the adult hippocampus and is functionally associated with learning, memory, and mood disorders. However, whether early postnatal exposure to alcohol impairs neurogenesis and through which mechanisms it occurs is poorly understood. Here, we report that a single episode of alcohol exposure in postnatal day 7 (P7) decreases neurogenesis in the adult hippocampus. Furthermore, we demonstrate a co-localization of glial fibrillar acidic protein, nestin, and vimentin with activated caspase-3 12 h after ethanol treatment. Finally, we show that the number of primary neurospheres derived from the hippocampi of alcohol-exposed mice is reduced compared to controls. These findings suggest that alcohol exposure in postnatal mice reduces the pool of neural stem/progenitor cells in the DG, and subsequently results in a decrease of adult neurogenesis. This may explain certain aspects of impaired hippocampal functions in FAS.

Monday, April 30, 2007

สูบบุหรี่ทำให้การสร้างเซลล์ประสาทลดลงและความจำบกพร่อง

เป็นที่ยอมรับโดยทั่วไปว่านิโคตินในบุหรี่ทำให้เกิดผลเสียต่อร่างกายระบบต่างๆ มากมายทั้ง ระบบทางเดินหายใจ ระบบหัวใจและหลอดเลือด และในปัจจุบันมีหลักฐานจากการศึกษาในสัตว์ทดลองว่า นิโคตินทำให้ความจำชนิดที่เรียกว่า working memory ลดลง และยับยั้งการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส การวิจัยนี้ได้วัดสารเคมีในสมองที่เกี่ยวข้องกับเมตาบอลิซึมของนิโคตินในคนที่สูบบุหรี่ซึ่งเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงด้านโครงสร้างและการทำงานของสมองส่วนฮิปโปแคมปัส เพื่อแสดงให้เห็นว่านิโคตินนั้นก็เป็นพิษต่อสมอง ติดตามอ่านเพิ่มเติมในงานวิจัยเรื่อง Abnormal hippocampal neurochemistry in smokers: evidence from proton magnetic resonance spectroscopy at 3 T คลิก

คาเฟอีนยับยั้งการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส

กาแฟจัดเป็นเครื่องดื่มที่มีฤทธิ์กระตุ้นจิตประสาทที่มีผู้บริโภคมากที่สุดในโลก ผลของกาแฟแบบเฉียบพลันมีผู้ศึกษาวิจัยมากมาย มีงานวิจัยที่ศึกษาโดยคณะวิจัยจากประเทศเกาหลีถึงผลของกาแฟต่อการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ (neurogenesis) ที่สมองส่วนฮิปโปแคมปัส โดยให้กาแฟในขนาด 0.3g/L กับหนูเป็นเวลา 4 สัปดาห์ แล้วพบว่าลดการเรียนรู้ที่อาศัยฮิปโปแคมปัสและความจำระยะยาวแย่ลงซึ่งเป็นผลมาจากคาเฟอีนทำให้การสร้างเซลล์ประสาทใหม่ลดลง ติดตามเพิ่มเติมที่วารสารเรื่อง Inhibitory effects of caffeine on hippocampal neurogenesis and function คลิก

ระดับกรดไขมันโอเมกาสามกับการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ของทารกในครรภ์

ระดับกรดไขมัน Docosahexaenoic acid ที่เปลี่ยนแปลงในหญิงที่ตั้งครรภ์อาจส่งผลกระทบต่อกระบวนการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ (neurogenesis) ของลูกน้อย ดังผลงานวิจัยที่ทดลองในหนูขาว ซึ่งตีพิมพิ์ในบทความวิจัยเรื่อง Maternal dietary (n-3) fatty acid deficiency alters neurogenesis in the embryonic rat brain อาจจะนานไปหน่อยแต่ช่วงนี้ผลิตภัณฑ์เสริมอาหารกำลังได้รับความนิยมโดยเฉพาะ Omega 3 ตามไปอ่านเพิ่มเติมได้ที่ คลิก

Sunday, April 15, 2007

กลไกการออกฤทธิ์ของยาต้านเศร้า Fluoxetine ต่อการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส

อาการซึมเศร้าที่เรียกว่า major depression นั้นหากเกิดเป็นครั้งคราวหลายครั้งก็เรียกว่า major depressive disorder เมื่อคิดเทียบกับ global burden of disease ก็จะพบว่ามีค่าสูงถึงร้อยละ 4.4 ซึ่งใกล้เคียงกับ ischemic heart disease และ diarrheal diseases [1] เมื่อพิจารณาถึงบริเวณสมองที่มีความสำคัญต่อพยาธิสรีรวิทยาของการเกิดอาการซึมเศร้าที่มีการศึกษาวิจัยในวงกว้าง ได้แก่ ฮิปโปแคมปัส (hippocampus), prefrontal cortex และ amygdala

ถึงแม้ว่าสาเหตุหลักที่ทำให้เกิดโรคยังอยู่ในระหว่างการศึกษา แต่นักวิจัยจำนวนมากก็ได้ให้ความสนใจในบทบาทของสมองส่วนฮิปโปแคมปัสต่อกลไกการเกิดอาการซึมเศร้าเป็นอย่างยิ่ง ด้วยเหตุผลต่อไปนี้ [2]

ประการแรกในสมองส่วนฮิปโปแคมปัสมีตัวรับของกลูโคคอร์ติคอยด์ (glucocorticoids) จำนวนมาก โดยสารนี้หลั่งออกมาต่อมหมวกไตเพื่อตอบสนองสภาวะที่เกิดความเครียด และการทำงานที่เพิ่มขึ้นของระบบ hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA) axis ซึ่งเป็นสัญญาณบ่งบอกถึงภาวะซึมเศร้า

ประการที่สองสมองส่วนฮิปโปแคมปัสทำหน้าที่เป็น negative feedback ควบคุมการทำงานของระบบ HPA axis ซึ่งควบคุมการหลั่งกลูโคคอร์ติคอยด์ และพบว่าในผู้ป่วยที่มีอาการซึมเศร้าไม่สามารถควบคุมระบบ HPA axis ได้จึงทำงานมากกว่าปกติ

เหตุผลประการต่อมาเกิดจากข้อสังเกตที่ว่า เมื่อเกิดภาวะเครียดเรื้อรังหรือมีปริมาณกลูโคคอร์ติคอยด์สูงขึ้น นำไปสู่การสูญเสียเซลล์ประสาทในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส ซึ่งยิ่งส่งผลให้การควบคุมระบบกำเนิดความเครียดคือ HPA axis ลดลงเป็นอย่างมาก

ประการสุดท้ายสมองส่วนฮิปโปแคมปัสมีโครงสร้างทางกายวิภาคที่เชื่อมต่อกับสมองส่วน amygdala และ prefrontal cortex ซึ่งมีส่วนร่วมกันในการควบคุมสภาวะอารมณ์ (mood) และการรู้คิด (cognition)



มีอาการทางประสาท (neurological conditions) และทางจิตเวช (psychiatric conditions) หลายกลุ่มที่มีความสัมพันธ์กับภาวะลีบหรือฝ่อของสมองส่วนฮิปโปแคมปัส (hippocampal atrophy) ซึ่งยืนยันได้จากภาพถ่ายสมองที่ใช้เทคโนโลยี Magnetic resonance imaging (MRI) เป็นต้น

สำหรับกลุ่มอาการที่อาจทำให้เกิดภาวะสมองส่วนฮิปโปแคมปัสฝ่อ (hippocampal atrophy) ได้แก่ Normal aging preceding dementia, Alzheimer’s disease, Cushing’s syndrome, Post-traumatic stress disorder (PTSD), Recurrent depressive illness, Schizophrenia, Epilepsy และ Parkinson’s disease และกลุ่มยาที่อาจมีผลป้องกันสมองส่วนฮิปโปแคมปัสฝ่อที่ระบุในรายงานงานวิจัย เช่น Selective serotonin reuptake enhancers (เช่น tianeptine), Selective serotonin reuptake inhibitors (เช่น fluoxetine), Phenytoin, Lithium, Antipsychotics, Tricyclic antidepressants (TCADs), Antagonists of excitatory amino acids, Anticholinestreases (เช่น donepezil, tetrahydroacidrine; tacrine), Estrogens, Mifepristone, Adinazolam และ Cynoketone [2]


มีรายงานวิจัยเสนอว่าความเครียดเหนี่ยวนำให้เกิดการสูญเสียเซลล์ประสาทในฮิปโปแคมปัสโดยเฉพาะเซลล์ประสาทที่เรียกว่า CA3 pyramidal neurons และทำให้ปริมาตรสมองส่วนนี้ลดลงซึ่งอาจเป็นส่วนหนึ่งของลักษณะพยาธิสรีรวิทยาของความเจ็บป่วยทางจิตเวชที่เกี่ยวข้องกับความเครียด เช่น อาการซึมเศร้า เป็นต้น โดยพบว่าอาการซึมเศร้าทำให้การสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัสลดลง และเมื่อทดสอบในหนูขาวโดยใช้โมเดล learned helplessness behavior พบว่ายา fluoxetine สามารถลดอาการซึมเศร้า และเพิ่มการแบ่งตัวของเซลล์ในบริเวณเดนเตตไจรัส (dentate gyrus) ของสมองส่วนฮิปโปแคมปัส [3] นอกจากนี้ยังมีรายงานการวิจัยหลายฉบับที่แสดงให้เห็นว่ายาต้านเศร้า (antidepressants) เช่น tricyclic antidepressants, serotonin selective reuptake inhibitors, และ atypical antipsychotics เช่น olanzapine เพิ่มการสร้างเซลล์ประสาท (adult neurogenesis) ในบริเวณเดนเตตไจรัส (dentate gyrus) ของสมองส่วนฮิปโปแคมปัส [4] และอาจมีผลต่อสมองส่วน prefrontal cortex [5]


การใช้ยาต้านเศร้า fluoxetine ในระยะยาวทำให้เกิดการสร้างเซลล์ประสาทเพิ่มมากขึ้น และอาจเป็นไปได้ว่าผลทางคลินิกที่ดีขึ้นของยากลุ่มนี้จำเป็นต้องเกิดผ่านการเหนี่ยวนำให้สมองส่วนฮิปโปแคมปัสสร้างเซลล์ประสาทเพิ่มมากขึ้น


และเมื่อใช้โมเลกุลติดตาม (marker) ที่ใช้ระบุว่าเซลล์กำลังแบ่งตัวคือ bromodeoxyuridine (BrdU) ซึ่งจัดเป็น thymidine analog พบว่าร้อยละ 75 ของ BrdU-positive cells มีลักษณะทางสัณฐานเป็นเซลล์ประสาทและแสดงโมเลกุลที่จำเพาะต่อเซลล์ประสาท (neuronal marker) เช่น NeuN หรือ NSE มีเพียงร้อยละ 13 เท่านั้นที่แสดงโมเลกุลที่จำเพาะต่อเซลล์เกลีย (glial marker) คือ GFAP [6]


Santarelli และคณะ [7] รายงานผลงานวิจัยที่โดดเด่นมาก โดยเมื่อตัดยีนของตัวรับที่จำเป็นต่อการออกฤทธิ์ของยาต้านเศร้า คือ 5-HT1A (Serotonin 1A receptor null mice) พบว่าหนูถีบจักรไม่ตอบสนองต่อผลการรักษาและไม่มีการสร้างเซลล์ประสาทใหม่เพิ่มขึ้นแต่อย่างใด เมื่อให้รังสีเอกซ์ (X-irradiation) ไปยังพื้นที่สมองส่วนฮิปโปแคมปัสอย่างจำเพาะพบว่าสามารถยับยั้งการสร้างเซลล์ประสาทใหม่และยับยั้งผลทางการรักษา กล่าวคือหนูยังคงแสดงอาการซึมเศร้าแม้ว่าจะได้รับยาร่วมด้วยก็ตาม งานวิจัยนี้จึงเป็นตัวอย่างที่แสดงให้เห็นอย่างเด่นชัดว่าผลทางพฤติกรรมที่ดีขึ้นซึ่งเกิดจากการให้ยาต้านเศร้าระยะยาวเกิดผ่านกระบวนการกระตุ้นการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส

นักวิจัยอีกกลุ่ม [8] ได้เพาะเลี้ยงเซลล์ต้นกำเนิดประสาท (neural stem cells) ที่ได้จากสมองส่วนฮิปโปแคมปัสของหนูขาวที่โตแล้ว เพื่อศึกษาฤทธิ์ของยา fluoxetine ในการปกป้องเซลล์ประสาท (neuroprotection) และฤทธิ์การเหนี่ยวนำเซลล์ต้นกำเนิดประสาทให้เจริญพัฒนาไปเป็นเซลล์ในระบบประสาท (neural differentiation) พบว่าความเข้มข้นของยา fluoxetine ในขนาด 20 microM สามารถเพิ่มการแบ่งตัวของเซลล์ต้นกำเนิดประสาทอย่างมีนัยสำคัญและเพิ่มปริมาณ mRN และโปรตีน Bcl-2 ในวันที่เจ็ด นอกจากนี้ยังพบว่าการที่ fluoxetine มีผลกระตุ้นการทำงานของ Bcl-2 สามารถยับยั้งฤทธิ์ของ Fas ligand ที่เหนี่ยวนำให้เซลล์ต้นกำเนิดประสาทตายแบบ apoptosis ซึ่งผ่านการทำงานของเอนไซม์ caspase ยิ่งกว่านั้นยังพบว่ายา fluoxetine สามารถกระตุ้นการพัฒนาใยประสาท (neurite) ซึ่งหมายถึง เดนไดรต์และแอกซอน และสามารถกระตุ้นการเจริญพัฒนาของเซลล์ต้นกำเนิดประสาทไปเป็นเซลล์ประสาทซีโรโตนิน

แต่อย่างไรก็ตามมีการศึกษาหนึ่งพบว่ายา fluoxetine ออกฤทธิ์ที่ early progenitors และเมื่อตรวจสอบอย่างละเอียดพบว่าเซลล์กลุ่มดังกล่าวจัดเป็น neuronal progenitors ซึ่งจะเจริญพัฒนาไปเป็นเซลล์ประสาท ทั้งนี้ยา fluoxetine ไม่ได้มีผลต่อการแบ่งตัวของเซลล์ต้นกำเนิดประสาทในบริเวณเดนเตตไจรัสของสมองส่วนฮิปโปแคมปัสแต่อย่างใด แสดงว่าผลของยาที่เหนี่ยวนำให้เกิดการสร้างเซลล์ประสาทใหม่นั้นเกิดตัวยาไปมีผลต่อ neuronal progenitors [9] สำหรับวิถีการกระตุ้นการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในระดับเซลล์และยีนพบว่า การกระตุ้นตัวรับ 5HT1A สามารถเหนี่ยวนำให้เกิดการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ได้ [10] ยาต้านเศร้าทำให้ระดับ cAMP, cAMP dependent protein kinase, cAMP response element binding protein (CREB) และ Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) เพิ่มขึ้น ซึ่งสารเหล่านี้มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการสร้างเซลล์ประสาทใหม่

นอกจากมีการศึกษาผลของยา fluoxetine ในโมเดลโรคซึมเศร้าแล้ว ยังมีการศึกษาผลของยานี้ต่อการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัสเพื่อค้นคว้าความเป็นไปได้ในการรักษากลุ่มโรคต่างๆ มีการศึกษาหนึ่งที่นักวิจัยได้ศึกษาหนูถีบจักร Ts65Dn ที่ใช้เป็นโมเดลของกลุ่มอาการดาวน์ (Down syndrome) พบการแบ่งตัวของเซลล์ในบริเวณบริเวณเดนเตตไจรัสของสมองส่วนฮิปโปแคมปัสที่น้อยกว่าหนูถีบจักรกลุ่มปกติ เมื่อให้ยา fluoxetine ระยะเวลามากกว่า 3 สัปดาห์แก่หนูกลุ่มที่มีอาการดาวน์พบว่ายานี้เพิ่มการแบ่งตัวของเซลล์เพื่อสร้างเซลล์ประสาทและมีอัตราการอยู่รอดของเซลล์ประสาทนี้ในระดับที่ใกล้เคียงกับหนูกลุ่มปกติ [11]

สมองส่วนฮิปโปแคมปัสนอกจากจะมีบทบาทต่อการจดจำและการเรียนรู้แล้วยังมีความสำคัญต่อภาวะอารมณ์โดยเฉพาะความเครียดที่บทบาทสำคัญในกลไกการเกิดโรคซึมเศร้า ปัจจุบันนี้มีหลักฐานที่น่าเชื่อถือได้ว่าการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัสเป็นปรากฏการณ์ที่จำเป็นต่อผลทางการรักษาของยาต้านเศร้า จากงานวิจัยหลายฉบับได้แสดงให้เห็นว่าผลของยากลุ่มนี้ต่อการแบ่งตัวของเซลล์และการพัฒนาไปเป็นเซลล์ประสาทใหม่ในฮิปโปแคมปัสนั้นเกิดจากการบริหารยาในระยะยาวไม่ใช่การให้ยาแบบเฉียบพลันซึ่งสอดคล้องกับผลทางคลินิกที่สังเกตได้เมื่อให้ยาแก่ผู้ป่วยแล้วประมาณ 3-4 สัปดาห์


เอกสารอ้างอิง

1. The Medical Management of Depression, the New England Journal of Medicine, 2005;353:1819-34.
2. Is hippocampal atrophy a future drug target?,
Med Hypotheses. 2007;68(6):1300-6. Epub 2006 Nov 13 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=17098374&query_hl=3&itool=pubmed_docsum
3. Hippocampal cell proliferation regulation by repeated stress and antidepressants.
Neuroreport. 2006 Jun 26;17(9):863-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=16738477&query_hl=3&itool=pubmed_docsum
4. Implications of adult hippocampal neurogenesis in antidepressant action,
Malberg, 2004 J.E. Malberg, , J. Psychiatry Neurosci. 29 (2004), pp. 196–205.
5. Chronic olanzapine or fluoxetine administration increases cell proliferation in hippocampus and prefrontal cortex of adult rat,
Kodama et al., 2004 M. Kodama, T. Fujioka and R.S. Duman, , Biol. Psychiatry 56 (2004), pp. 570–580. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=15476686&query_hl=3&itool=pubmed_DocSumSantarelli et al., 2003 L.
6. Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus.
J Neurosci. 2000 Dec 15;20(24):9104-10 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=11124987&query_hl=3&itool=pubmed_DocSum
7. Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants, Santarelli, M. Saxe, C. Gross, A. Surget, F. Battaglia and S. Dulawa et al., , Science 301 (2003), pp. 805–809.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=12907793&query_hl=3&itool=pubmed_DocSum
8. Antidepressant administration modulates neural stem cell survival and serotoninergic differentiation through bcl-2
Curr Neurovasc Res. 2007 Feb;4(1):19-29 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=17311541&query_hl=3&itool=pubmed_DocSum


Wednesday, April 11, 2007

สารสกัดจากใบแป๊ะก๊วย EGb 761 เพิ่มการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในฮิปโปแคมปัสและเพิ่มการเติมหมู่ฟอสเฟตให้กับโปรตีน CREB

มีรายงานการวิจัยหลายฉบับที่แสดงฤทธิ์ของสารสกัดมาตรฐานของใบแป๊ะก๊วยที่เรียกว่า Standardized Ginkgo biloba extract EGb 761 ซึ่งให้ผลที่เป็นประโยชน์ในผู้ป่วยที่เป็นโรคอัลไซเมอร์ (Alzheimer’s disease) และในประเทศสหรัฐอเมริกาก็ใช้สารสกัดนี้เป็นผลิตภัณฑ์เสริมอาหารเพื่อวัตถุประสงค์ในการเพิ่มความจำ (memory enhancers หรือ nootropics หรือ smart drugs) โดยก่อนหน้านี้ได้มีการวิจัยพบว่าสารสกัด EGb 761 ยับยั้งการจับตัวกันของโมเลกุลเปปไทด์อะไมลอยด์เบต้า (amyloid beta oligomerization) ช่วยปกป้องเซลล์ประสาทจากพิษของ amyloid beta นอกจากนี้ยังเพิ่มการทำงานด้าน cognitive ในหนูถีบจักรที่ใช้เป็นโมเดลของโรคอัลไซเมอร์

ฮิปโปแคมปัสเป็นบริเวณสมองที่รับผิดชอบการเรียนรู้และความจำ ซึ่งความจำที่ได้รับผลกระทบมากคือ ประเภท declarative memory ในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์พบว่าสมองส่วนนี้ทำงานผิดปกติ ลักษณะทางประสาทพยาธิวิทยาหลัก 2 ประการที่พบได้ในสมองของผู้ป่วยคือ
neuritic plaque ที่มีองค์ประกอบเป็น amyloid beta และองค์ประกอบของเซลล์ที่ตายแล้วจับกลุ่มกันอยู่นอกเซลล์ และพบ neurofibrillary tangles ที่เกิดจาก hyper-phosphorylated tau proteins อยู่ภายในไซโตซอล


งานวิจัยนี้ได้ศึกษาผลของผลของสารสกัดใบแป๊ะก๊วย EGb 761 ต่อการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส (adult hippocampal neurogenesis) และผลของสารสกัดนี้ต่อโปรตีนที่ชื่อว่า cAMP response element binding protein (CREB) ในหนูถีบจักรที่ทำให้เกิดการกลายพันธุ์ของยีน TgAPP และ PS1 เพื่อใช้เป็นโมเดลของโรคอัลไซเมอร์ ซึ่งโดยปกติแล้วโปรตีน CREB มีส่วนสำคัญมากในกลไกการเรียนรู้และจดจำในระดับโมเลกุล (molecular mechanism of learning and memory)

คณะวิจัยพบว่า EGb 761 เพิ่มการแบ่งตัวของเซลล์ต้นกำเนิดเพื่อสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัสทั้งในหนูถีบจักรอายุอ่อน (6 เดือน) และที่อายุมากแล้ว (22 เดือน)
นอกจากนี้ยังเพิ่มจำนวนเซลล์ตั้งต้นของเซลล์ประสาทที่เรียกว่า neuronal precursor cells ซึ่งผลนี้มีความสัมพันธ์ตามขนาดสารสกัด EGb 761 ที่เพิ่มขึ้น (dose-dependent relationship) จากผลการทดลองยังพบว่าเซลล์ต้นกำเนิดประสาท (neural stem cells) แบ่งตัวพัฒนาไปเป็นเซลล์ประสาท (neurons) ประมาณมากกว่าร้อยละ 95 มีเพียงส่วนน้อยประมาณร้อยละ 1 ที่เจริญพัฒนาเป็นเซลล์เกลีย (glial cells)







นอกจากนี้พบว่า amyloid beta oligomer มีผลยับยั้งการเติมหมู่ฟอสเฟต (phosphorylation) ให้กับโปรตีน CREB และยับยั้งแบ่งตัวของเซลล์ต้นกำเนิดเพื่อสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส แต่เมื่อคณะผู้วิจัยให้สารสกัด EGb 761 แก่หนูทดลองพบว่าปริมาณ amyloid beta oligomer และเพิ่มปฏิกิริยาการเติมหมู่ฟอสเฟตให้กับโปรตีน CREB ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัสของหนูเหล่านั้นได้

งานวิจัยนี้ได้แสดงให้เห็นว่า
1. ผลของสารสกัดใบแป๊ะก๊วย EGb 761 ที่เพิ่มการสร้างเซลล์ประสาทใหม่อาจเกิดจากการกระตุ้นการทำงานของโปรตีน CREB
2. การกระตุ้นการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ที่เพิ่มขึ้นจากผลของสารสกัดใบแป๊ะก๊วย EGb 761 อาจอธิบายประโยชน์ที่เกิดขึ้นกับผู้ป่วยโรคอัลไซมอร์ และผลการช่วยเพิ่มการทำงานด้าน cognitive ในหนูถีบจักรที่ใช้เป็นโมเดลของโรคอัลไซมอร์
3. สารสกัดใบแป๊ะก๊วย EGb 761 จึงมีศักยภาพในการป้องกันและช่วยเพิ่มประสิทธิภาพรักษาผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์

หมายเหตุ บทความนี้อ้างอิงจากผลงานวิจัยที่ยังไม่ได้มีข้อมูลการใช้ผลิตภัณฑ์ในมนุษย์ที่สมบูรณ์เพียงพอ ผู้ป่วยหรือผู้ที่ต้องการคำวินิจฉัยเพิ่มเติมควรปรึกษาแพทย์ผู้เชี่ยวชาญ

เอกสารอ้างอิง
1. EGb 761 enhances adult hippocampal neurogenesis and phosphorylation of CREB in transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. FASEB J. 21, August (2007), Published available online March 13, 2007 คลิก
2. Ginkgo biloba extract (EGb 761) and CNS functions: basic studies and clinical applications, DeFeudis, F. V., and Drieu, K. Curr. Drug. Targets 1, (2000) 25–58
คลิก

Thursday, April 05, 2007

สารสกัดจากใบแป๊ะก๊วยเพิ่มการสร้างเซลล์ประสาทและเพิ่มพฤติกรรมการรู้คิด

EGb 761 enhances adult hippocampal neurogenesis and phosphorylation of CREB in transgenic mouse model of Alzheimer's disease.

FASEB J. 2007 Mar 13

Tchantchou F, Xu Y, Wu Y, Christen Y, Luo Y.

Department of Pharmaceutical Sciences, School of Pharmacy,Center for Integrative Medicine, School of Medicine, University of Maryland, Baltimore, Maryland, USA; andIpsen, Paris, France.

Standardized Ginkgo biloba extract EGb 761 exhibits beneficial effects to patients with Alzheimer's disease (AD). It was previously demonstrated that EGb 761 inhibits amyloid beta (Abeta) oligomerization in vitro, protects neuronal cells against Abeta toxicity, and improves cognitive defects in a mouse model of AD (Tg 2576). In this study, the neurogenic potential of EGb 761 and its effect on cAMP response element binding protein (CREB) were examined in a double transgenic mouse model (TgAPP/PS1). EGb 761 significantly increases cell proliferation in the hippocampus of both young (6 months) and old (22 months) TgAPP/PS1 mice, and the total number of neuronal precursor cells in vitro in a dose-dependent manner. Furthermore, Abeta oligomers inhibit phosphorylation of CREB and cell proliferation in the hippocampus of TgAPP/PS1 mice. Administration of EGb 761 reduces Abeta oligomers and restores CREB phosphorylation in the hippocampus of these mice.

The present findings suggest that
1) enhanced neurogenesis by EGb 761 may be mediated by activation of CREB,
2) stimulation of neurogenesis by EGb 761 may contribute to its beneficial effects in AD patients and improved cognitive functions in the mouse model of AD, and
3) EGb 761 has therapeutic potential for the prevention and improved treatment of AD

EGb 761 enhances adult hippocampal neurogenesis and phosphorylation of CREB in transgenic mouse model of Alzheimer's disease.

Sunday, April 01, 2007

ผลของการออกกำลังกายต่อการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส


ผลของการออกกำลังกายต่อการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส
Effect of exercise on adult neurogenesis in Hippocampus
ภก.วีระพงษ์ ประสงค์จีน
บทนำ
ในสมัยก่อนบทเรียนวิชาชีววิทยาเขียนไว้ว่าสมองจะหยุดการเจริญเติบโตเมื่อคนเราโตขึ้น เซลล์ประสาทจะไม่มีการสร้างขึ้นมาทดแทน และช่วงชีวิตตอนเด็กทารกจึงเป็นช่วงเวลาที่เราต้องบำรุงและส่งเสริมการพัฒนาสมองให้มากที่สุด อย่างไรก็ตามปัจจุบันนี้วิทยาศาสตร์ให้คำตอบที่แน่ชัดแล้วว่าโครงสร้างและการทำงานของสมองคนเราไม่ได้คงที่หากแต่มีความสามารถในการปรับเปลี่ยนตลอดเวลาตามการเรียนรู้และพฤติกรรมที่เราสร้างขึ้นจากอิทธิพลของสิ่งแวดล้อมที่เราเรียกว่า ความยืดหยุ่นของสมอง (brain plasticity) เซลล์ต้นกำเนิดประสาท (neural stem cells) ซึ่งถูกค้นพบได้ไม่นานนักมีบทบาทเป็นผู้ผลิตเซลล์ในระบบประสาท (neural cells) คือ เซลล์ประสาท (neurones) และเซลล์เกลีย (glial cells) เซลล์ประสาทใหม่ที่เกิดจากเซลล์ต้นกำเนิดจะต้องเคลื่อนตัวไปยังตำแหน่งสมองที่จำเพาะและเจริญพัฒนาไปเป็นเซลล์ประสาทที่สามารถทำงานเชื่อมต่อกับกลุ่มเซลล์ประสาทที่มีอยู่เดิม ในที่นี้เรียกว่าการเกิดใหม่ของเซลล์ประสาท (neurogenesis) ซึ่งเหตุการณ์ดังกล่าวนี้ทำให้เซลล์ประสาทหลายพันเซลล์เกิดขึ้นใหม่ในบริเวณสมองบางส่วนเป็นประจำทุกวัน มีปัจจัยหลายอย่างที่มีผลต่อการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ เช่น การออกกำลังกาย การเรียนรู้ที่อาศัยสมองส่วนฮิปโปแคมปัส การจำกัดอาหาร เป็นต้น นอกจากนี้ยังพบว่าความเครียด อาการซึมเศร้า พยาธิสภาพในสมอง และอายุที่เพิ่มขึ้น มีตัวการสำคัญที่ยับยั้งการสร้างเซลล์ประสาทใหม่

ในบทความนี้ขอเน้นผลของการออกกำลังกายต่อการแบ่งตัวของเซลล์ต้นกำเนิดประสาทและการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส ซึ่งอาจเป็นแนวทางป้องกันกลุ่มโรคสมองเสื่อมจากการตายของเซลล์ประสาท และถึงแม้ว่าคนเราจะแก่เฒ่าก็จะช่วยเพิ่มจำนวนเซลล์ประสาทเพื่อเพิ่มการเรียนรู้ นอกจากนี้ยังเป็นผลดีต่อระบบต่างๆของร่างกายโดยรวม และที่สำคัญคือการอกกำลังกายเป็นวิธีที่ไม่ต้องเสียค่าใช้จ่ายแต่อย่างใด

เซลล์ต้นกำเนิดประสาทเซลล์ต้นกำเนิด (stem cells) เป็นเซลล์ที่ยังไม่ได้พัฒนาไปทำหน้าที่จำเพาะและมีความสามารถในการแบ่งตัวให้เกิดเซลล์ที่มีหน้าที่เฉพาะอย่างได้ เซลล์ต้นกำเนิดพบได้ในหลายระยะของชีวิตคนเรา เซลล์ต้นกำเนิดที่เกิดตั้งแต่เรายังเป็นตัวอ่อนเรียกว่าเซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อน (embryonic stem cells) กล่าวคือ หลังจากอสุจิของพ่อผสมกับไข่ของแม่ เกิดการปฏิสนธิก็จะได้เป็นไซโกต หลักจากนั้นประมาณวันที่ 3-5 ก็จะได้ตัวอ่อนในระยะบลาสโตซิสต์ ซึ่งภายในก้อนกลมที่มีลักษณะกลวงนี้ก็จะมีกลุ่มเซลล์ที่เรียกว่า inner cell mass กลุ่มเซลล์นี้เองที่นักวิทยาศาสตร์นำมาเพาะเลี้ยงและเหนี่ยวนำให้เกิดเซลล์ที่มีลักษณะเฉพาะของเนื้อเยื่อต่างๆ ทั่วร่างกายซึ่งเรียกคุณสมบัตินี้ว่า pluripotency

นอกจากเซลล์ต้นกำเนิดจะพบได้ตอนที่เราเป็นตัวอ่อนแล้วเมื่อเราโตขึ้นก็ยังพบได้ในหลายอวัยวะซึ่งมีบทบาทแตกต่างกันไป เช่น เซลล์ต้นกำเนิดในระบบเลือด เซลล์ต้นกำเนิดที่ผิวหนัง เซลล์ต้นกำเนิดที่ทางเดินอาหาร และเซลล์ต้นกำเนิดประสาท เป็นต้น เซลล์ต้นกำเนิดประเภทหลังได้รับความสนใจมากเป็นพิเศษเนื่องจากเป็นการค้นพบที่หักล้างความเชื่อเดิมๆ ที่กล่าวว่าโครงสร้างและการทำงานของสมองจะคงเดิม ไม่มีการเปลี่ยนแปลง นักวิทยาศาสตร์ค้นพบว่ามีเซลล์ต้นกำเนิดประสาทอย่างน้อยสองกลุ่มที่มีบทบาทสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมอง ซึ่งบริเวณที่พบเซลล์ต้นกำเนิดประสาทนี้ คือ

1. บริเวณส่วนเดนเตตไจรัส (Dentate gyrus) ของสมองส่วนฮิปโปแคมปัส (Hippocampus) ที่เป็นศูนย์กลางการเรียนรู้และจดจำของสมองมนุษย์รวมทั้งสัตว์ชนิดอื่นๆ

2. บริเวณ subventricular zone ของโพรงสมองส่วน anterior lateral ventricles ที่ให้กำเนิดเซลล์ประสาทของออลแฟกตอรีบัลบ์ (olfactory bulb) ที่มีบทบาทหลัก คือ ระบบประสาทสัมผัสกลิ่น

ปัจจุบันนี้เป็นที่แน่ชัดแล้วว่าโครงสร้างของสมองเปลี่ยนแปลงได้ เซลล์ประสาทก็ปรับเปลี่ยนโครงสร้างและหน้าที่ให้สัมพันธ์กับการเรียนรู้ตามกฏที่เรียกว่า Hebb’s rule โดยสร้างเดนไดรติกสไปน์ (dendritic spine) มากขึ้นทำให้ไซแนปส์แข็งแรงยิ่งขึ้น เกิดวงจรประสาทที่ขยายกว้างและมีประสิทธิภาพมากยิ่งขึ้น ดังนั้นการศึกษาผลของปัจจัยต่างๆ ที่มีต่อเซลล์ต้นกำเนิดประสาทจึงมีประโยชน์เพื่อเป็นแนวทางการปฏิบัติตัวแบบที่ค่อนข้างปลอดภัย (non-invasive) เมื่อเทียบกับการที่ต้องฉีดเซลล์ต้นกำเนิดเข้าไปในสมอง หรือ การกินยาเพื่อกระตุ้นเซลล์ต้นกำเนิดแบ่งตัวให้เซลล์ประสาท เป็นต้น

สมองส่วนฮิปโปแคมปัส

การเรียนรู้และการจำเป็นหน้าที่หลักที่สำคัญของสมองส่วนฮิปโปแคมปัสซึ่งเป็นโครงสร้างที่มีรูปร่างคล้ายม้าน้ำ โดยความจำที่ดังกล่าวนี้เป็นความจำประเภทที่สามารถใช้สติในการรับรู้ได้ (declarative memory) ซึ่งเป็นชนิดแยกย่อยอีกคือความจำที่เรียกว่า episodic memory ซึ่งได้แก่เหตุการณ์ในชีวิตที่เกิดในช่วงเวลาต่างๆ เช่น ภาพความทรงจำในงานเลี้ยง ชีวิตสมัยเป็นนักเรียน การเดินทางจากบ้านมาทำงาน เป็นต้น ความจำอีกประเภท คือ semantic memory เป็นความรู้ในเรื่องทั่วไป เช่น วิชาการต่างๆ การจำชื่อคน การรู้ความเป็นไปของข่าวสารโลกภายนอก เป็นต้น

สำหรับความจำที่เกี่ยวกับทักษะการเดิน การวิ่ง การเล่นกีฬา การเอื้อมมือ ซึ่งพฤติกรรมเหล่านี้เกิดขึ้นโดยที่เราแทบไม่ต้องใส่ใจในแต่ละขั้นตอนของร่างกายที่เคลื่อนไหว กล่าวคือเป็นความจำที่เรียกว่า non-declarative memory นั้นเกิดจากการทำหน้าที่ของสมองส่วนอื่น เช่น striatum และ cerebellum

การกระตุ้นวิถีประสาทแบบกระตุ้น (excitatory pathways) ในบริเวณ CA1 ของสมองส่วนฮิปโปแคมปัสด้วยตัวกระตุ้นไฟฟ้าความถี่สูงๆ เกิดปรากฏการณที่เรียกว่า Long-term potentiation (LPT) ทำให้ไซแนปส์แข็งแรงขึ้น มีประสิทธิภาพมากยิ่งขึ้น ซึ่งทำให้ศักยภาพในการเรียนรู้สูงขึ้น สารสื่อประสาทหลักที่เกี่ยวข้องกับการเรียนรู้ในระดับโมเลกุล คือ กลูตาเมท (glutamate) ซึ่งในกระบวนการ LTP พบว่าตัวรับกลูตาเมท (glutamate receptors) ชนิด NMDA และ AMPA ที่เยื่อหุ้มเซลล์ประสาทมีบทบาทสำคัญในการส่งสัญญาณไปยังสารชีวภาพอื่นๆ เพื่อปรับเปลี่ยนโครงสร้างไซแนปส์ เช่น ทำให้เกิดสร้างเดนไดรติกสไปน์มากขึ้น ออกฤทธิ์ต่อ transcription factors ให้กระตุ้นการสร้างโปรตีนที่จำเป็นต่อการสร้างไซแนปส์เพิ่มขึ้น เป็นต้น

หลักฐานงานวิจัย

งานวิจัยล่าสุดตีพิมพิ์เมื่อปลายเดือนมีนาคมนี้แสดงหลักฐานว่าการออกกำลังกายทำให้เกิดการสร้างเซลล์ประสาทเพิ่มขึ้นและมีความสัมพันธ์กับการสร้างเส้นเลือดไปเลี้ยงเพิ่มขึ้นที่บริเวณเดนเตทไจรัส (dentate gyrus) ของสมองส่วนฮิปโปแคมปัส โดยคณะวิจัยได้ศึกษาในหนูถีบจักรและมนุษย์ สำหรับในหนูได้ทดสอบวัดปริมาตรเลือดที่เรียกว่า cerebral blood volume (CBV) ซึ่งไปเลี้ยงสมองบริเวณต่างๆ โดยใช้เครื่องสแกนสมองด้วยเทคนิค magnetic resonance imaging (MRI) คณะวิจัยพบว่าการออกกำลังกายมีผลจำเพาะในการเพิ่มปริมาณเลือดไปเลี้ยงเนื้อสมองบริเวณเดนเตทไจรัสของหนูถีบจักร นอกจากนี้ยังเกี่ยวข้องกับระบบหัวใจและปอด รวมทั้งการทำงานของสมองด้านปริชาน (cognitive function) และเมื่อทำให้หนูถีบจักรตายแล้วนำมาผ่าตัดก็พบว่ามีการสร้างเซลล์ประสาทเพิ่มมากขึ้นซึ่งสอดคล้องกับผลจากภาพถ่าย MRI เมื่อใช้เครื่องสแกนสมอง MRI ในอาสาสมัครก็พบผลเช่นเดียวกับในหนูถีบจักร

คณะวิจัยจึงสรุบว่าการจับภาพของ cerebral blood volume ในเนื้อสมองส่วนเดนเตทไจรัสสัมพันธ์กับการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ที่การออกกำลังกายเหนี่ยวนำให้เกิดขึ้น และการออกกำลังกายมีผลเจาะจงต่อเฉพาะบริเวณเดนเตทไจรัสสมองส่วนฮิปโปแคมปัส ซึ่งสมองส่วนเดนเตทไจรัสนี้มีความสำคัญต่อการเรียนรู้และความจำของคนเราและที่สำคัญคือ เป็นบริเวณที่อยู่ของเซลล์ต้นกำเนิดประสาท (neural stem cells) ที่แบ่งตัวและพัฒนาไปเป็นเซลล์ในระบบประสาทอยู่ทุกวัน โดยในภาวะปกติพบว่าในเนื้อสมองบริเวณเดนเตทไจรัสของสัตว์ทดลองมีเซลล์เกิดขึ้นใหม่ประมาณ 9,000 เซลล์ต่อวันหรือคิดเป็น 270,000 เซลล์ต่อเดือน นั่นหมายถึงว่า ถ้าสัตว์ออกกำลังกายก็จะมีปริมาณการสร้างเซลล์ประสาทสูงกว่าเดิมเป็นอย่างมาก


มีผู้ศึกษาในหนูขาว (rat) ที่ออกกำลังกายพบว่ามีการสร้างเซลล์ประสาทเพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมและลักษณะทางสัณฐานวิทยาของเซลล์ประสาทมีเดนไดรต์ที่ยาวขึ้น มีความซับซ้อนของโครงสร้างมากยิ่งขึ้น ซึ่งปัจจุบันเราทราบว่าบนเดนไดรต์มีโครงสร้างที่เป็นปุ่มคล้ายเห็ดบ้างคล้ายหนามบ้างที่เรียกว่าเดนไดรติกสไปน์ (dendritic spine) ซึ่งเป็นที่เกิดไซแนปส์กับแอกซอนของเซลล์ประสาทที่อยู่ใกล้กันเพื่อสื่อสารระหว่างกัน หากมีการเรียนรู้เพิ่มมากขึ้นก็จะเกิดเดนไดรติกสไปน์มากขึ้นเกิดจุดเชื่อมต่อวงจรประสาทมากขึ้นก็จะทำให้ไซแนปส์แข็งแรงขึ้นตามลำดับ โดยมีการศึกษาก่อนหน้านี้พบว่าหากหนูทดลองได้รับการเลี้ยงดูในสภาวะแวดล้อมที่สมบูรณ์เหมาะแก่การเรียนรู้ก็จะทำให้ความหนาแน่นของเดนไดรติกสไปน์เพิ่มขึ้นในบริเวณ CA1 ของสมองส่วนฮิปโปแคมปัส และส่วน dorsolateral stritum แต่ในเด็กที่จัดอยู่ในกลุ่มอาการดาวน์ (Down’s syndrome) พบว่าความหนาแน่นของเดนไดรติกสไปน์ของสมองส่วนฮิปโปแคมปัสและในสมองใหญ่ (cerebral cortex) มีปริมาณลดลงเป็นอย่างมาก

เมื่อคนเราแก่ตัวลงก็จะมีปัญหาด้านความจำ การเรียนรู้ การรู้คิด หรือมีบางท่านเรียกว่า พุทธิปัญญา (cognitive functions) ในสัตว์ทดลองที่อายุไม่มากพบว่าการออกกำลังกายนอกจากจะเพิ่มการสร้างเซลล์ประสาทแล้วยังเพิ่มประสิทธิภาพการเรียนรู้ นักวิทยาศาสตร์จึงทดลองนำหนูถีบจักรที่มีอายุมากมาออกกำลังกายโดยการวิ่งแล้วเปรียบเทียบกับหนูที่อายุมากกลุ่มควบคุมและเทียบกับหนูที่อายุรุ่นหนุ่มสาว พบว่าเมื่อนำหนูอายุมากที่ออกกำลังกายมาทดสอบการเรียนรู้จดจำตำแหน่งที่เรียกว่า Spatial learning โดยใช้โมเดลศึกษา คือ Morris water maze พบว่ามีความจำที่ดีและการเรียนรู้ตำแหน่งได้เร็วกว่าหนูอายุมากที่ไม่ได้ออกกำลังกาย และการออกกำลังกายทำให้หนูอายุมากที่ออกกำลังกายเพิ่มการสร้างเซลล์ประสาทได้เป็นครึ่งหนึ่งของหนูที่ไม่แก่กลุ่มควบคุม นอกจากนี้โครงสร้างทางสัณฐานวิทยาและคุณสมบัติของเซลล์ประสาทของหนูอายุมากที่ออกกำลังกายก็ไม่ได้แตกต่างจากหนูวัยหนุ่มสาว

มีอีกการศึกษาหนึ่งที่น่าสนใจมากโดยนักวิจัยได้ทดลองให้หนูขาวที่ตั้งท้องว่ายน้ำ แล้ววัดค่าปัจจัยต่างๆ ของลูกหนูขาวซึ่งได้แก่ ความจำระยะสั้น (short-term memory) การสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส (hippocampal neurogenesis) และวัดปริมาณสารที่จำเป็นต่อการทำหน้าที่และการอยู่รอดของเซลล์ประสาทที่ชื่อว่า brain-derived neurotrophic factor (BDNF) ในรูปแบบของ mRNA expression โดยหลังจากวันที่ 15 ของการตั้งท้อง แม่หนูต้องว่ายน้ำวันละ 10 นาทีจนกระทั่งถึงวันที่ตกลูก เมื่อลูกหนูมีอายุได้ 21 วันก็นำมาฝึกในโมเดล step-down avoidance test และในวันที่ 28 ก็นำมาทดสอบเพื่อหาประสิทธิภาพของความจำระยะสั้น จากนั้นวันต่อมาเมื่อทำให้หนูตายแล้วก็ผ่าตัดนำสมองลูกหนูมาตรวจวัดการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส และวัดการสร้าง BDNF ที่เพิ่มขึ้น

คณะผู้วิจัยสรุปผลการศึกษาว่าลูกหนูที่เกิดจากแม่หนูที่ว่ายน้ำในช่วงตั้งท้องมีการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัสมากกว่า ประสิทธิภาพความจำระยะสั้นดีกว่า และ ปริมาณ BDNF มากกว่าลูกหนูที่เกิดจากแม่หนูที่ไม่ได้ว่ายน้ำในช่วงตั้งท้อง ซึ่งประสิทธิภาพความจำที่เพิ่มขึ้นเกิดจากการสร้างเซลล์ประสาทที่เพิ่มขึ้น จึงเป็นไปได้ว่าการออกกำลังกายในช่วงตั้งครรภ์อาจเพิ่มประสิทธิภาพการทำงานของสมองในลูกได้ ซึ่งคงต้องศึกษาเพิ่มเติมอีกว่าในคนเราต้องการช่วงเวลาการออกกำลังกายมากน้อยเพียงใดเพื่อให้ปลอดภัยทั้งแม่และลูกในครรภ์


บทสรุป

การออกกำลังกายเป็นวิธีสร้างเสริมสุขภาพที่ดีที่สุดวิธีหนึ่งซึ่งนอกจากไม่ได้มีขั้นตอนที่ยุ่งยากแล้วยังไม่ต้องเสียค่าใช้จ่ายที่มากโดยไม่จำเป็น ปัจจุบันเราคงต้องเน้นการแพทย์เชิงรุกกล่าวคือ สร้างสุขภาวะและป้องกันปัญหาไว้ก่อน โดยเฉพาะในปัจจุบันมีโรคต่างๆ มากมาย และโดยเฉพาะโรคด้านสมองที่พบได้มากในผู้สูงอายุ เช่น โรคอัลไซเมอร์ เป็นต้น การลดปัจจัยเสี่ยงโดยการออกกำลังกายจึงน่าจะเป็นส่วนหนึ่งที่อาจช่วยให้สมองมีการสร้างเซลล์ประสาทเพิ่มขึ้นในระดับที่เหมาะสม เกิดการสื่อสารระหว่างเซลล์ประสาทผ่านไซแนปส์ที่แข็งแรงขึ้น และทำงานสอดประสานกันเกิดเป็นวงจรประสาทที่มีประสิทธิภาพ

เอกสารอ้างอิง

1. Ana C. Pereira และคณะ, An in vivo correlate of exercise-induced neurogenesis in the adult dentate gyrus, PNAS, published online Mar 20, 2007

2. V. A. REDILA และ B. R. CHRISTIE, EXERCISE-INDUCED CHANGES IN DENDRITIC STRUCTURE AND COMPLEXITY IN THE ADULT HIPPOCAMPAL DENTATE GYRUS, Neuroscience, 137 (2006) 1299–1307

3. Munehiro Uda และคณะ, Effects of chronic treadmill running on neurogenesis in the dentate gyrus of the hippocampus of adult rat, B R A I N R E S E A R C H, 1 1 0 4 ( 2 0 0 6 ) 6 4 – 7 2

4. Henriette van Praag และคณะ, Exercise Enhances Learning and Hippocampal Neurogenesis in Aged Mice, The Journal of Neuroscience, September 21, 2005, 25(38):8680–8685

5. Golo Kronenberg และคณะ, Physical exercise prevents age-related decline in precursor cell activity in the mouse dentate gyrus, Neurobiology of Aging, 27 (2006) 1505–1513

Sunday, March 18, 2007

เกม Play Station 3 กับงานวิจัยทางวิทยาศาสตร์การแพทย์


โรคร้ายหลายโรคที่ยังไม่สามารถรักษาให้หายขาดได้ เช่น โรคอัลไซเมอร์ (Alzheimer’s disease) โรคพาร์กินสัน (Parkinson’s disease) โรคไพรออน (Prion disease) โรคฮันติงตัน (Huntington’s disease) โรคมะเร็ง (cancer) เป็นต้น จากการศึกษาชีววิทยาของการเกิดโรคเหล่านี้ส่วนหนึ่งเกี่ยวข้องกับการทบของโมเลกุลโปรตีน (protein folding) ซึ่งหากโปรตีนเกิดการทบที่ผิดปกติ (protein misfolding) ก็จะนำไปสู่การเกิดโรคในที่สุด

งานวิจัยเพื่อศึกษาการทบของโมเลกุลโปรตีนเพื่ออธิบายกลไกการเกิดโรคและเพื่อค้นหาโมเลกุลยาใหม่ที่สามารถปรับเปลี่ยนกระบวนการทบกันของโมเลกุลโปรตีนดังกล่าวจำเป็นต้องใช้แบบจำลอง (simulation) ทางคอมพิวเตอร์ที่ใช้ประสิทธิภาพการคำนวณสูงมาก

คณะนักวิจัยของ Stanford University ประเทศสหรัฐอเมริกาจึงร่วมมือกับบริษัทโซนี่ผู้ผลิตเกม Play station ซึ่งใช้เทคโนโลยีหน่วยประมวณผลกลางแบบ cell processor อันทรงประสิทธิภาพ ผลิตโปรแกรมที่ชื่อว่า Folding@Home ที่จะแจกให้กับผู้ที่เป็นเจ้าของเครื่อง play station 3 ได้มีส่วนร่วมในการทำวิจัยเพื่อศึกษาการทบของโมเลกุลโปรตีนในรูปแบบต่างๆ โดยข้อมูลที่เกิดขึ้นจากผู้เล่นแต่ละคนทั่วโลกจะถูกส่งกลับไปยังศูนย์วิจัยที่มหาวิทยาลัยดังกล่าวเพื่อรวบรวมสรุปผล


โปรแกรมนี้ได้แปลเป็นหลายภาษา เช่น Chinese, Dutch, French, German, Italian, Japanese, Korean, Persian, Polish, Portuguese, Russian, Spanish, Vietnamese น่าเสียดายที่ยังไม่มีข้อมูลว่าได้แปลเป็นภาษาไทยแล้ว ในขณะนี้มีเครื่องเล่นที่มีหน่วยประมวณผลกลางที่เข้าร่วมโครงการนี้ประมาณ 1,000,000 เครื่องทั่วโลก ทำให้งานวิจัยดังกล่าวมีความถูกต้องแม่นยำและมีความรวดเร็วในการประมวณผลเป็นอย่างมาก

คาดว่าโปรแกรมทำนายโครงสร้างโปรตีนดังกล่าวจะออกสู่ตลาดในปลายเดือนมีนาคมนี้ซึ่งจะทำให้ผู้เล่นเกมที่นอกจากจะได้รับความบันเทิงแล้วยังมีส่วนร่วมทำประโยชน์ในการวิจัยทางวิทยาศาสตร์การแพทย์เพื่อหาวิธีป้องกันและรักษาโรคร้ายในอนาคต ต้องคอยติดตามดูครับว่าผลการทดลองจะเป็นที่น่าพอใจหรือไม่อย่างไร

อ้างอิง
1. โครงการ Folding@Home, Stanford University http://folding.stanford.edu/
2. Red Herring the Business of Technology http://rh.blogtronix.net/Home/191

Tuesday, March 13, 2007

การสูดกลิ่นในขณะที่กำลังจดจำและได้รับกลิ่นอีกครั้งในขณะนอนหลับสามารถเพิ่มความจำได้


หัวข้องานวิจัยเรื่อง Odor Cues During Slow-Wave Sleep Prompt Declarative Memory Consolidation


ที่มา วารสาร SCIENCE, 9 MARCH 2007, VOL 315, p1426-1429



ช่วงเวลาที่เรานอนหลับนอกจากที่ร่างกายจะได้พักผ่อนแล้วยังมีประโยชน์ที่สำคัญมากอย่างหนึ่ง คือ การนอนจะช่วยเพิ่มประสิทธิภาพการเปลี่ยนความจำระยะสั้น (short-term memory) ให้เป็นความจำระยะยาว ( long-term memory) โดยผ่านกระบวนการที่เรียกว่า memory consolidation ทฤษฏีเกี่ยวกับความจำส่วนหนึ่งเชื่อว่าความจำใหม่ที่เพิ่งถูกบันทึกไว้จะถูกกระตุ้นอีกครั้งในขณะที่เรานอนหลับเพื่อเปลี่ยนให้เป็นความจำที่เก็บไว้ในสมองได้ยาวนาน

โดยทั่วไปแล้วความจำแบ่งได้เป็น 2 ประเภทหลัก คือ
1. Declarative memory เป็นความจำที่เราสามารถใช้สติระลึกถึงข้อมูลเหล่านั้นได้ (conscious access)
Sematic memory ความจำเกี่ยวกับข้อเท็จจริงและความรู้ทั่วไป (world knowledge) เช่น วิชาการต่างๆ ความหมายของคำศัพท์ เนื้อหาวิชา เป็นต้น
Episodic memory ความจำเกี่ยวกับเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นในชีวิตของเราเอง อาจเรียกว่า autobiographical memory เช่น บรรยากาศงานเลี้ยงรุ่น วันรับน้องก้าวใหม่ นั่งเครื่องบินเป็นครั้งแรก เป็นต้น



2. Non-declarative memory เป็นความจำที่ตัวเราเองไม่รู้สึกตัว (non-conscious access) เช่น ขณะที่เรากระโดดตบลูกแบด สมองต้องจดจำกระบวนท่าต่างๆ มากมายตั้งแต่จับลูกอย่างไร ก้าวขาแบบไหน ออกแรงเท่าไหร่ ซึ่งเราไม่ได้ใส่ใจเลยว่าแต่ละอิริยาบถกว่าที่ลูกแบดจะถูกตบมันมีขั้นตอนการทำงานอะไรบ้าง (แบบภาพ slow motion ไงครับ)
Procedural memory ความจำที่เกี่ยวกับทักษะและการเคลื่อนไหว
Conditioned learning การเรียนรู้แบบมีเงื่อนไข คงจำได้นะครับที่มีการทดลองเกี่ยวกับการสั่นกระดิ่งให้เป็นเงื่อนไขว่าสุนัขจะได้รับอาหาร
Non-associative learning อันนี้เป็นการเรียนรู้แบบง่ายๆ มีชนิดย่อยๆ คือ habituation ลดการตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้น และ sensitization เพิ่มการตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้น


เนื่องจากข้อมูลการรับสัมผัส (ภาพ เสียง กลิ่น และอื่นๆ) ซึ่งจัดเป็น sensory inputs ทุกอย่างต้องถูกบันทึกในสมองในขั้นที่เรียกว่า sensory register จากนั้นจึงจะเข้าไปสู่ขั้นต่อไปคือ short-term memory และความแตกต่างที่สำคัญของการรับสัมผัสกลิ่นคือ เส้นประสาทนำส่งกลิ่นไม่ได้ไปถ่ายทอดให้เซลล์ประสาทในธารามัส (thalamus) เหมือนเส้นประสาทอื่นๆ หากแต่มันเกิดไซแนปส์ที่สมองระดับสูงกว่า เช่น ฮิปโปแคมปัส (hippocampus) ซึ่งมีส่วนในการปรับเปลี่ยนและควบคุมความจำแบบ declarative memory และในการทดลองนี้ใช้กลิ่นเป็นตัวชี้นำการกระตุ้นความจำในช่วงที่นอนหลับเนื่องจากไม่ได้รบกวนกระบวนการนอนโดยธรรมชาติดดยสังเกตจากคลื่นไฟฟ้าของสมองที่เหมือนการนอนตามปกติ ซึ่งแตกต่างจากการรับสัมผัสทางเสียงและการมองเห็นที่รบกวนการนอนหลับได้

วิธีการทดลอง
ให้ผู้ทดลองจำวัตถุในตำแหน่งต่างๆ กัน ซึ่งเรียกการทดลองนี้ว่า two-dimensional (2D) object location memory task แบ่งผู้ทดลองออกเป็นสองกลุ่มใหญ่ คือ กลุ่มหนึ่งสูดดมกลิ่นกุหลาบด้วยในขณะที่กำลังเรียนรู้และจดจำข้อมูลตำแหน่งของวัตถุ และอีกกลุ่มไม่ได้รับกลิ่นกุหลาบแต่อย่างใด โดยทำการทดลองในช่วง หัวค่ำก่อนจะนอน
(21.30-22.30) จากนั้นผู้เข้าร่วมการทดลองจะเข้านอนในเวลาประมาณห้าทุ่ม

กลุ่มที่ 1 เป็นกลุ่มที่ได้กลิ่นกุหลาบตอนที่จำตำแหน่งภาพ เมื่อสังเกตเห็นคลื่นไฟฟ้าในขณะที่นอนหลับเริ่มเป็น slow wave sleep ก็ให้ดมกลิ่นกุหลาบอีกครั้ง
กลุ่มที่ 2 เป็นกลุ่มที่ไม่ได้ให้กลิ่นกุหลาบตอนที่เรียนรู้แต่มาให้ตอนที่เกิด slow wave sleep
กลุ่มที่ 3 เป็นกลุ่มทดลองได้รับกลิ่นอีกครั้งในช่วงท้ายของการนอนหลับที่เป็น Rapid Eye Movement (REM)
กลุ่มที่ 4 ได้รับกลิ่นกุหลาบตอนที่กำลังจดจำภาพและได้อีกครั้งในช่วงที่ยังตื่นตัวอยู่ก่อนที่จะเข้านอน

ตื่นตอนเช้าประมาณ 7.00-7.30 ก็ทำการทดสอบว่าจำตำแหน่งวัตถุได้มากน้อยเพีงใด

ผลการทดลอง
1. เฉพาะกลุ่มแรกที่ได้ดมกลิ่นกุหลาบระหว่างจดจำตำแหน่งภาพและระหว่างการนอนอีกครั้งในช่วงที่เรียกว่า slow wave sleep สามารถจดจำแน่งของวัตถุได้มากกว่าอย่างมีนัยสำคัญ
2. เมื่อทำการทดลอง fMRI ประกอบกัน พบว่าสมองส่วนฮิปโปแคมปัสซีกซ้ายซึ่งเรียกว่า left anterior hippocampus และ left posterior hippocampus ถูกกระตุ้นในระหว่างที่ให้ดมกลิ่นกุกลาบในช่วง slow wave sleep
3. การดมกลิ่นไม่มีผลต่อความจำประเภท procedural memory เช่น ความจำที่เกี่ยวกับการเคลื่อนไหว ทักษะการทำงาน หรือ เล่นดนตรีและกีฬา เป็นต้น เนื่องจากสมองส่วนที่ทำหน้าที่คือ striatum, cerebral cortex และ cerebellum และไม่พบว่าถูกกระตุ้นระหว่างการดมกลิ่น

สรุปผลการทดลอง
การให้กลิ่นกุหลาบ (สองครั้ง คือ ตอนที่เก็บข้อมูลเข้าสมอง กับตอนที่กระตุ้นสมองเพื่อเอาข้อมูลอันนั้นมาถ่ายโอน) เป็นตัวชี้นำกระบวนการรื้อฟื้นความจำในช่วนการนอนหลับในช่วง slow wave sleep ทำให้สมองเกิด memory consolidation สามารถเปลี่ยนความจำระยะสั้นให้เป็นความจำระยะยาวได้เพิ่มขึ้น และสมองส่วนที่ทำหน้าที่นี้คือฮิปโปแคมปัสเนื่องจากเป็นความจำประเภท declarative memory

โดยส่วนตัวผมคิดว่าการทดลองนี้เป็นการค้นพบที่ยิ่งใหญ่นะครับ ทำอย่างไรจะทำให้คนเราจดจำได้ดีขึ้นนอกจากที่เราเรียนรู้ให้เชื่อมโยงสัมพันธ์กับความรู้เดิม ตั้งใจจริงในการเก็บความรู้อย่างเป็นระบะ รวมทั้งต้องอ่านหนังสือทบทวนตำราบ่อยๆ แล้ว ผลการทดลองนี้เป็นเพียงส่วนหนึ่งเท่านั้นที่ชี้ว่ากลิ่นมีส่วนกระตุ้นการโอนถ่ายความจำระยะสั้นจากฮิปโปแคมปัสไปเก็บไว้ในแหล่งเก็บความจำระยะยาวในสมองชั้นสูง เช่น neocortex ซึ่งอาจจะทำให้ aromatherapy มีบทบาทสำคัญต่องานวิจัยด้านการเรียนรู้และจดจำ และธุรกิจนี้อาจเฟื่องฟูในอนาคตมากยิ่งขึ้นก็เป็นได้ครับ

แต่อย่างไรก็ตามการทดลองนี้เป็นการศึกษาใน declarative memory สำหรับการเล่นกีฬา การเล่นดนตรี เหล่านี้เป็นทักษะที่เกิดจากการทำงานของ non-declarative memory ที่อาศัยกลไกและสมองส่วนอื่นๆที่ไม่ใช่ฮิปโปแคมปัส จึงไม่อาจนำผลสรุปนี้ไปเทียบเคียงได้


NEUROTECHNOLOGY RESEARCH, DEVELOPMENT, AND ENHANCEMENT

NEUROTECHNOLOGY RESEARCH, DEVELOPMENT, AND ENHANCEMENTRELEASE DATE: October 08, 2003PA NUMBER: PA-04-006

  • Microfluidic systems for in-vivo spatial and temporal controlled delivery of neurotransmitters and other biomoleculeso
  • Proteome analysis arrays, proteome data storage and analysis of proteome data from the nervous systemo
  • Genetic approaches to study structure or function of neural circuits in animal modelso
  • Biosensors that would be selectively activated by neurochemicals, such as particular neurotransmitters or pharmacological compoundso
  • Delivery systems for exogenous agents such as drugs, gene transfer vectors, and cells
  • Non-invasive methods for in-vivo tracking of implanted cellso
  • Tools for real-time analysis of neurophysiological eventso
  • Tools for data mining for genetic discovery and functional insights into genomics and proteomics of the nervous systemo
  • Nanocrystals or quantum dots covalently bonded to neural receptor ligands
  • Probes of brain gene expression that can be imaged non-invasively (e.g., with magnetic resonance or near infrared optical imaging)o
  • Genetic approaches to manipulate or monitor synaptic activity
  • Microelectromechanical system (MEMS) devices used for monitoring neuron function in slice and culture preparations
  • Amplifiers that are small and light enough to be worn by mice for recording neural activity from many neurons
  • Tools, technologies and algorithms for neuroprosthesis development
  • Tools to enhance visualization of specific brain markers
  • New methods to study neural connectivity in living or post mortem brain, especially human brain
  • Improved electrodes, microcomputer interfaces, and microcircuitry for chronic implantation, monitoring of neural activity, and promoting efferent function
  • Dynamic monitors of intracranial pressure and cerebral spinal fluid composition (particularly important in following disease progression or recovery from brain injury)
  • Devices for non-invasive diagnosis and precise identification of pathogens involved in central and peripheral neural infectious diseases
  • Tools for relatively non-invasive ways to assess damage and monitor function in regions of injured or diseased brain tissue
  • Non-invasive optical imaging instruments
  • Technologies for detection, intervention, and prevention of acute, adverse neurological events
  • Tools for early-warning detection of imminent seizure activity; application of targeted treatment to abort seizures
  • Technologies to facilitate high-throughput analysis of behavior
  • Tools for therapeutic electrical stimulation for rehabilitation following stroke, trauma or other events or disorders that disrupt normal function of the nervous system
  • Telemetry devices small and light enough to be worn by mice for transmitting data (e.g., electrophysiological data) during behavior
  • Software to translate neuroimaging data from one data format into anothero Algorithms that use shape analysis approaches to understand human neuroimaging data
  • Computational approaches to analyzing video data (like those used in behavioral research)
  • Computational approaches and improved paradigms for analysis of kinematic data